淋巴瘤患者基因检测样本要求（NEJM缓解率达73）

血液系统肿瘤第19期~

本期提要

• 非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病：CAR-NK细胞疗法可诱导缓解；

• 新诊断慢性髓系白血病慢性期：尼洛替尼400 mg bid可获得持久疗效；

• 达沙替尼长期随访数据：一线治疗慢性髓系白血病慢性期安全有效。

一

非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病：CAR-NK细胞疗法可诱导缓解

抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，对B细胞肿瘤有良好的临床疗效。然而，CAR-T细胞疗法会诱导明显的毒性反应，并且制备过程复杂。那么，经过修饰可表达抗CD19 CAR的自然杀伤（NK）细胞是否可克服这些局限性呢？

日前，发表于《新英格兰医学杂志》上的一项1期/ 2期研究显示，对于患有复发或难治性CD19阳性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的患者，CAR-NK细胞疗法可诱导较高的缓解率。

美国MD安德森癌症中心Katy Rezvani指出，对于参加该研究的大多数患者，都没有明确的替代标准治疗方案。对于这些患者，可以考虑异基因造血干细胞移植，但由于供体缺乏或移植相关毒性问题，仅有少数人符合移植条件。

先前的研究显示，靶向CD19的CAR-T细胞疗法在急性B细胞淋巴细胞白血病患者中的缓解率为68％～93％，在CLL患者中为57％～71％，在非霍奇金淋巴瘤患者中为64％～86％。

Rezvani等的研究纳入11例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤或CLL患者[中位年龄60岁，男性7例；既往治疗中位线数为4（范围3-11）]，给予脐带血来源的HLA不匹配抗CD19 CAR-NK细胞。该NK细胞有转导的逆转录病毒载体，其表达编码抗CD19 CAR、白介素15和诱导型caspase 9基因作为安全开关。

研究期间，研究者离体扩增细胞，并在淋巴结清除性化疗（lymphodepleting chemotherapy）后以一种剂量（1×10⁵、1×10⁶或1×10⁷CAR-NK细胞/kg）给患者进行单次输注。中位随访时间为13.8个月（范围2.8-20）。

结果显示，在11例接受治疗的患者中，有8例（73％）获得客观缓解，其中7例（4例淋巴瘤，3例CLL）获得完全缓解。

在所有剂量水平，输注后30天内均出现缓解。在低剂量水平，注入的CAR-NK细胞扩增并持续存在至少1年（图1）。

图1 CAR-NK细胞疗法的临床缓解情况

此外，在接受CAR-NK细胞治疗的患者中，未见与治疗相关的细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病，也未观察到炎性细胞因子（包括白介素-6）水平增加。最大耐受剂量未达到。

Rezvani表示，他们没完全弄清为什么没发生严重的不良事件，但相信这可能与T细胞和NK细胞遇到靶标时产生的炎症蛋白存在差异有关。

★ 小结

初步研究结果显示，在复发或难治CD19阳性癌症患者中，大多数患者都对CAR-NK细胞治疗有反应，并且没有出现重大毒性反应。

二

新诊断慢性髓系白血病慢性期：尼洛替尼400 mg bid可获得持久疗效

尼洛替尼（ nilotinib）是一种有效的第二代BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂，已获批用于慢性髓系白血病慢性期（CP-CML）患者的一线和挽救治疗。

美国Georgia 癌症中心Jorge E. Cortes等的一项2期试验的长期结果显示，尼洛替尼400 mg bid对CP-CML患者有长期疗效，并且大多数患者可获得持续MR4.5（BCR-ABL1转录本水平下降≥4.5-log）。研究结果近日发表于《Cancer》。

在该项单中心、2期、前瞻性研究纳入122例新诊断CP-CML患者，给予尼洛替尼400 mg bid，评估该方案的长期疗效和安全性。中位随访时间为78.3个月（IQR，58.4～96.5个月）

结果显示，患者的完全细胞遗传学缓解（CCyR）率和主要分子学缓解（MMR）率均为91％（图2）。76％患者获得MR4.5，60％患者获得持续MR4.5（超过2年）。

图2 患者的总体缓解情况

CMR，完全分子学缓解；CCyR，完全细胞遗传学缓解；CHR，完全血液学缓解；MMR，主要分子学缓解；MR4，BCR-ABL1转录本水平下降≥4-log；PCyR，部分细胞遗传学缓解。

估计的5年无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率分别为89％和93％，而10年EFS率和OS率分别为85％和88％（图3）。

图3 估计的5年总生存（OS）、无事件生存（EFS）、无失败生存（FFS）和无转化生存（TFS）情况

在安全性方面，19％的患者由于毒性而终止治疗，主要原因是心血管事件（10％）和生化异常（6％）。最常见的非血液学不良事件为皮疹（55％）、胆红素升高（57％）和氨基转移酶升高（48％）。最常见的血液学不良事件是贫血和中性粒细胞减少，较轻微且短暂。此外，4例（3％）患者在治疗期间进入加速或爆发期，而7例（6％）患者在研究期间死亡。

★ 小结

作为新诊断CP-CML患者的一线疗法，尼洛替尼400 mg bid展现了强力、快速的抗白血病活性。该疗法最明显的直接益处就是患者获得早期MR。此外，通过持续治疗，大多数患者可获得深度且持久的MR。这为患者将来尝试实现无治疗缓解提供了可能。

三

达沙替尼长期随访数据：一线治疗慢性髓系白血病慢性期安全有效

达沙替尼（Dasatinib）是第二代酪氨酸激酶抑制剂，用于一线治疗时，相比伊马替尼（Imatinib）可以诱导更多和更快的细胞遗传学缓解（CyR）和MR。近日，来自MD Anderson癌症中心的研究人员报告了达沙替尼一线治疗CML-CP患者的长期随访研究结果，并发现其具有良好的安全性，快速的CyR和MR，且MR持久、深度，同时长期生存结果较好。研究发表在《Cancer》。

这是在新诊断CML-CP患者中进行的一项2期研究，从2005年11月至2014年8月共纳入150例患者（1例后来发现是慢性髓系白血病急性期未纳入分析），患者最初随机接受达沙替尼100mg qd或50mg bid，但2009年6月开始，所有患者接受达沙替尼100mg qd。

研究平均随访6.5年，149例接受治疗的患者中有94例（63%）仍在研究中接受达沙替尼治疗。患者的中位年龄为48岁（四分位范围：37-55岁），9%的患者Sokal评分为高危。

研究结果显示，患者的11年累积CCyR率为92.6%，MMR率为88.2%，MR4.5率为79.5%。至MMR和MR4.5的中位时间分别为6个月和23个月。82例患者（55%）获得持续的MR4.5（≥2年）。

图4 完全细胞遗传学缓解（A）和主要分子学缓解（B）累积发生率

表1 不同时间的细胞遗传学缓解和分子学缓解情况

10年OS率、TFS率、EFS率和FFS率分别为89%、95%、86%和65%。单变量分析显示，获得完全MR与OS率提高相关。

图5 5年和10年生存结果，A、B、C、D分别为总生存、无转型生存、无事件生存和无失败生存

研究中患者停止治疗最常见的原因是毒性和选择性停止。最常见的治疗中出现的3级和4级不良事件是疲劳、血小板减少和感染。

★ 小结

对于早期的CML-CP患者，达沙替尼具有良好的长期安全性特征，患者因毒性或疾病进展停药的比率较低。而且达沙替尼带来的快速CyR和深度MR是持久的。

参考文献

[1]https://www.healio.com/hematology-oncology/lymphoma/news/online/{8270eead-8d68-4e94-a025-4a65b87c1982}/car-natural-killer-cell-therapy-induces-response-in-non-hodgkin-lymphoma-cll

[2] Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors[J]. N Engl J Med 2020; 382:545-553.

[3]Masarova L, Cortes JE, Patel KP, et al. Long‐term results of a phase 2 trial of nilotinib 400 mg twice daily in newly diagnosed patients with chronic‐phase chronic myeloid leukemia[J]. Cancer. First published: 30 January 2020.

[4]Long‐term results of frontline dasatinib in chronic myeloid leukemia. Cancer. 2020 Jan 30. doi: 10.1002/cncr.32627.

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：Sharon

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