小鼠骨髓微核流式结果（向年轻小鼠输老年血）

撰文 | Qi

衰老是许多慢性病的最大风险因素，通过血液交换证实异种共生（heterochronic parabiosis）（即年轻和年老小鼠通过手术连接，使其血液、器官和环境共享）研究表明衰老相关因子能在年轻小鼠中系统性传播并具有促进衰老的作用【1-3】。然而，血源性因素促进衰老的潜在机制在很大程度上仍然未知。

2022年7月28日，来自加州大学伯克利分校的Irina M. Conboy团队和诺瓦托巴克老年研究所的Judith Campisi 团队在Nature Metabolism杂志上合作发表了一篇题为Systemic induction of senescence in young mice after single heterochronic blood exchange 的文章，他们通过对雄性小鼠进行血液交换，证明老年小鼠血液在一次交换后会诱导年轻动物的细胞和组织衰老，而如果老年动物在血液交换前用抗衰老药物治疗，这种衰老的诱导就会被消除，从而减弱老年血液对年轻小鼠的促衰老影响。因此，细胞衰老既不是对随年龄增长而增加的压力和损伤的简单反应，也不是按时间顺序排列的细胞内在现象。相反，衰老会迅速而有力地从老年血液中传播到年轻老鼠身上。因此，清除随年龄增长而积累的衰老细胞，使老年循环血液恢复活力，从而改善多个组织的健康。

为了确定老年全身环境的促衰老作用，作者在年轻或年老小鼠/人的血清或血浆存在下培养非衰老的原代小鼠/人细胞。与年轻小鼠血清相比，老年小鼠的血清增加了衰老上调基因Cdkn2a、Cdkn1a和衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）因子Il6和Mmp3的表达，降低了衰老下调基因的表达基因Lmnb1等（图1），且这种衰老表型的转移在小鼠和人类之间看起来也近乎保守。RT-qPCR对多个组织的分析表明包括骨骼肌、肾脏和肝脏中的多种衰老相关基因的表达水平显著增加。除了分子层面的改变之外，作者还观察到接受老年小鼠血液后，小鼠的最大抽搐力降低，收缩期间力发展和松弛率显着缩短，肾近端肾小管损伤的生物标志物显著升高，且肝脏中的纤维化区域显着增加等，提示来自老年小鼠的血液损害了年轻小鼠的肌肉、肾脏和肝脏功能。

图1. 向年轻小鼠输注“老年血”能诱导多个年轻组织的衰老表型

那么如果使用达沙替尼加槲皮素（DQ）的抗衰老药物组合消除老年小鼠中的衰老细胞（Senescent cells, SnCs）是否能够消除衰老和衰老表型向年轻小鼠的转移呢？DQ治疗的老年小鼠血浆显示出许多SASP相关因子减少，并同时降低了这些衰老相关基因在接受处理后血浆的年轻小鼠中的诱导，上述肌肉、肾脏和肝脏的病理表型也均被抵消。此外，使用ABT263（navitoclax）处理老年小鼠的血液以清除SnCs也能得到类似效果。

为了了解年轻小鼠中的哪些细胞被诱导衰老，作者利用SA-β-gal染色和层粘连蛋白/肌营养不良蛋白免疫荧光对肌肉冷冻切片进行检测，观察到SA-β-gal 卫星细胞衰老。为了证实和推断旧血对年轻卫星细胞原位衰老的重要结论，作者对肌肉冷冻切片进行了定量p16/Pax7免疫荧光测定。用接受经空对照处理的老年小鼠血浆的年轻小鼠肌肉中存在许多p16 /Pax7 衰老卫星细胞，而经过DQ和ABT263治疗后则能明显减少。

根据上述发现，似乎清除SnCs能够抵消它们对机体的负面影响。然而，作者发现与接受载体处理的老年小鼠血液的老年动物相比，接受ABT263治疗的老年小鼠血液的老年动物并未降低衰老标志物，也没有发生肌肉力量的丧失、肾损伤、肝纤维化和缺乏身体耐力的逆转，说明在老年个体的全身环境中还存在与独立于衰老细胞的因素，也提示SnCs消除与年轻系统环境对年轻小鼠组织功能的协同作用。

总的来说，这项工作表明衰老细胞是老年系统环境传播衰老的重要机制，至少在肌肉、肾脏和肝脏中是这样。这种效应也可以发生在细胞内在促衰老变化之前的年轻小鼠身上。总之，哺乳动物衰老似乎是由包括SASP在内的全身性因素过多驱动的，而这些因素的减弱或消除有望为延长健康跨度产生新的治疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s42255-022-00609-6

制版人：十一

参考文献

1. Smith, L. K. et al. beta2-microglobulin is a systemic pro-aging factor that impairs cognitive function and neurogenesis. Nat. Med. 21, 932–937 (2015).

2. Castellano, J. M. et al. Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice. Nature 544, 488–492 (2017).

3. Villeda, S. A. et al. The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function. Nature 477, 90–94 (2011).

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