肺癌免疫治疗管用吗（肺癌免疫治疗是什么）

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近年来，肺癌的发病率及死亡率居高不下，作为“头号杀手”严重危害了人类的生命与健康。肺癌治疗经历了由化疗-靶向治疗-肿瘤免疫治疗的演变过程。肿瘤免疫治疗的好消息不断，与传统化疗相比，免疫治疗毒性低而疗效更确切，可以让患者以较低的代价获得更大的利益。免疫疗法的出现，让肺癌患者及家人看到了新的希望，但也带来了趋之若鹜的“盲从”现象。面对免疫治疗带来的新机遇、新挑战、新选择，我们该如何正确认识呢?

什么是免疫治疗?

免疫系统是身体的自然屏障，机体的免疫系统（尤其是T细胞)的作用在于攻击非自身抗原（比如病毒蛋白或者是肿瘤抗原)，而对机体自身的正常抗原耐受。通俗点儿来说，就是T细胞在产生的过程中会先被筛选一次，那些对自身正常的抗原蛋白产生反应的T细胞就会被失活，而留下来的T细胞则不会对自身抗原产生攻击(与之相对应的就是各种自身免疫疾病如红斑狼疮等，它们就是机体错误识别，错把“自己人”当“敌人”来消灭）。这个过程会受到严密的分子机制调控，它会存在很多正向调控和负向调控的因子，共同作用来调节机体的免疫状态。

目前肺癌的免疫治疗特指狭义的PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂的治疗，主要包括PD-1单抗:派姆单抗pembrolizumab，纳武单抗nivolumab;及PD-L1单抗︰阿特珠单抗atezolizumab、阿维鲁单抗avelumab、达瓦鲁单抗durvalumab。

PD-1就是表达在T细胞表面的一个负向调控因子，它的功能主要是抑制细胞活化，防止机体产生过度免疫。然而肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞则高表达相应的配体PD-L1和PD-L2，导致T细胞的增殖和活化都被抑制，使T细胞处于失活状态，最终诱导免疫逃逸，目前上市的PD-1、PD-L1抗体的作用就是减少肿瘤细胞PD-L1与T细胞PD-1的接触，避免T细胞持续凋亡，使机体的自身免疫状态提高来对抗肿瘤细胞。

免疫治疗有作用吗?

临床实践中发现能真正从免疫治疗中获益的患者不到一半，而免疫治疗价格昂贵，患者需要承担巨大的经济负担，因此选择对治疗敏感的特定患者进行治疗才能让其真正获益。现阶段对于晚期非小细胞肺癌患者的治疗是本着“三步走”的战略:(1)如果有驱动基因的突变还是以靶向治疗为基础; (2）没有发现有效的驱动基因突变的情况下，若PD-L1表达≥50%则优先使用派姆单抗;(3）若没有上述适应证可以考虑进行化疗。因此推荐对初诊的非小细胞肺癌患者在进行驱动基因检测的同时进行PD-L1检测，并结合PD-L1检测结果选择合适的治疗方案。

目前研究显示，非小细胞肺癌患者PD-L1的表达越高，临床获益越明显。NCCN指南推荐在进行一线治疗前检测PD-L1状态。PD-L1≥50%的非小细胞肺癌患者可一线使用派姆单抗进行治疗，此外，它还可用于PD-L1≥1%的患者的二线治疗;而纳武单抗和阿特珠单抗用于二线治疗时无需检测PD-L1状态。越来越多的研究数据表明除PD-L1表达量外，肿瘤突变负荷(TMB)、错配修复基因缺陷（MMR)和微卫星不稳定(MSI) 、 POLE基因突变、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)等也是重要的疗效预测指标。

免疫治疗有副作用吗?

任何治疗都有毒副作用，两害相权取其轻。免疫检查点抑制剂是主动免疫治疗，利用患者自身的免疫系统抗击癌症，因此相对于传统治疗其毒副作用相对较小。最常见的相关不良事件包括乏力、恶心、食欲下降、衰弱和腹泻等，多数患者不需要停药。但确实有极少数患者会发生比较严重的副作用，患者可能需要停止治疗并且接受大剂量的皮质类固醇来抑制免疫系统。

PD-1单克隆抗体(派姆单抗，纳武单抗)总的不良反应率在80%左右，但大多较为轻微，3/4级不良反应率仅在11%~12%。最常见的不良反应包括乏力、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、白癜风等，此外还有甲状腺功能减退、ALT升高、肌痛等报道。但患者通常耐受良好。因不良反应停药的比例在5%以下。

PD-L1单克隆抗体(阿特珠单抗、阿维鲁单抗、达瓦鲁单抗)的不良反应与PD-1单抗类似，包括乏力、皮疹、腹泻、恶心等。总的不良反应率较PD-1单抗低，在40%左右，且大多较为轻微，因不良反应导致停药的比例在6%左右。在已有的临床研究中，PD-L1有致结节病、重症肌无力、眼内炎的个例报道，但这些是否意味着PD-L1单抗存在与PD-1单抗相异的不良反应谱尚待后续研究的进一步阐明。

关于联合用药的毒副作用，临床前期研究显示，同时阻断多种免疫检查点可起到协同抗肿瘤的作用。目前已有数项关于联合用药的临床研究，研究数据显示:联合用药的不良反应明显大于单药。一项针对晚期黑色素瘤患者ipilimumab nivolumab联用的Ⅰ期研究中，同步给药的药物相关不良反应率高达93%，最常见的不良反应类型包括皮疹（55%)、皮肤瘙痒(47%)、乏力(38%）和腹泻(34%)。3/4级的严重不良反应发生率达53%，最常见的包括脂肪酶、AST和谷丙转氨酶(ALT)升高（比例分别在13%、13%和11%）。21%的患者因不良反应不耐受停药。而序贯治疗的严重不良反应率为18%，与单药相似。

出现不良反应应该如何处理?

目前，我们对于免疫检查点抑制剂不良反应的处理方法已经积累了一定的经验，形成了较为规范的处理流程。对于急性反应而言，系统性皮质醇激素或抗TNF均可选用。而对于发生于各个不同器官的不良反应，在处理上也有各自的特点。

例如结肠炎可以参照炎症性肠病的治疗方法(如肠道内皮质激素、抗生素、CCR9抑制剂等)，肝炎可以采用布地奈德等，自身免疫性内分泌疾病可采用激素替代治疗，而肺炎则可以考虑吸入皮质激素治疗。尽管目前对于免疫靶向治疗药物不良反应已经有了一定程度的认识，但还存在着许多亟待解决的问题。

由于免疫疗法仍存在一定风险，所以请大家不要盲目自己尝试，必须在有经验医生的指导下使用。对于身体状态不好的患者，或者年龄较大的患者，要格外留心，随时监控副作用。

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