酶与无机催化剂催化反应的比较（催化剂和底物共同控制）

含氟有机化合物凭借其独特的性能在医药、农药和材料等领域占据着重要角色，例如：向药物分子中引入氟原子可以改变药物分子的渗透性、代谢稳定性、调节其pKa及脂溶性等。近年来，化学家开发了一系列高效转化方法以制备具有高非对映/对映选择性的含氟有机化合物，这不仅为药物发现开辟了新前景，也促进了农用化学品/优质聚合物材料的发展，比如寡核苷酸疗法和拟糖药物设计领域（图1a）。另一方面，鉴于三氟甲基对候选药物的生物利用度和代谢稳定性的重要影响，迫切需要开发一种高效且立体选择性的策略来构建C-2位三氟甲基和氟取代的呋喃糖苷和吡喃糖苷。尽管目前已经开发了多种方法来对映选择性合成氟/三氟甲基取代的季碳立体中心，但是构建同时含有三氟甲基和氟取代基立体碳中心化合物的方法却不常见。

近日，美国波士顿学院的Amir H. Hoveyda教授与匹兹堡大学的刘鹏教授等研究者开发了一种向多手性中心化合物中高效引入氟原子和三氟甲基的新策略，成功地实现了该方法在非天然核糖合成中的应用，并且利用催化剂控制和底物控制的互补策略实现了立体发散合成。具体而言：底物或催化剂控制三氟甲基和氟取代的烯丙基硼酸酯（Z-/E-1a）与醛（2）的立体特异性反应可生成高烯丙醇(R,R,R)-3a或(R,R,S)-3a（图1b），通过进一步修饰便可获得羟基醛（I-IV）、呋喃糖（V和VII）或吡喃糖（VI和VIII）的前体。另外，作者推测催化剂（手性氨基酚衍生物）控制的过程是通过ts-i过渡态与醛进行反应（图1c），并通过降低形成i的加成速度/加速1,3-硼迁移（i→ii）来提高γ:α比值。特别注意的是，通过ii和ts-ii进行的反应会产生由底物控制过程形成的非对映体。相关工作发表在Nature Chemistry 上，博士生徐士博为第一作者。

图1. 研究概述。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者以克级规模制备的多氟烯丙基硼酸酯1a和苯甲醛为模型底物对反应条件进行优化，结果显示在市售氨基苯酚（ap，5.0 mol%）、Zn(Ot-Bu)Et（13mol%）、MeOH（5.0 equiv）和甲苯为溶剂的条件下于60 ℃进行反应，能以87:13 γ: α比和85:15 d.r.值获得 (S, R)-3b，纯化后可以59%的分离收率、>98:2 d.r.值和94:6 e.r.值获得 (S, R)-3b。随后，作者对底物范围进行了考察（图2），结果显示各种芳基（3c-g）、杂芳基（3h-j）甚至烯基和烷基取代（3k-m）的醛均能兼容该反应，以良好的收率以及优异的γ:α比、对映和非对映选择性获得所需产物。进一步研究发现醛的亲电性会影响γ选择性，这是因为缺电子醛在烯丙基移位前与手性烯丙基络合物发生反应，进而导致γ:α比较低（如3g，80% γ）；相反，富电子醛的γ选择性较高（如3c和3f分别为93%和95% γ）。此外，对映纯的β-支链醛进行反应时得到75:15:6:4的非对映体混合物，纯化后以58%的分离收率（纯γ）和>98:2 d.r.值获得3n。值得一提的是，Z-1b也可顺利进行反应并获得全氟化合物（5a、5b），其中3j和5a的X-射线衍射分析证实了立体化学的选择性。

图2. 底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

紧接着，作者以1a和醛2为模型底物对多氟单糖的合成进行了研究（图3），初步研究表明ap催化的区域选择性和非对映选择性均有所降低（(R,S,R)-3a, 87:13 γ:α和72:28 d.r.）；而ent-ap催化会导致区域控制进一步降低（75:25 γ:α），但非对映选择性有所提高（98:2 d.r.），纯化后能以70%的收率获得(R,R,S)-3a（图3a）。另外，作者试图利用α,β-二烷氧基醛2的较高亲电性并增加MeOH的量以生成更多的半缩醛，从而降低直接加成的速率来实现烯丙基迁移。事实上，向反应中加入20 equiv. MeOH后能以95:5 γ:α、98:2 d.r.值和93%的分离收率获得(R,R,S)-3a，并且该方法还适用于其它缺电子醛（3o、3p）。如图3b所示，(R,R,S)-3a经三步转化便可以73%的总收率、>98:2 d.r.值和33:67 α:β比获得呋喃糖(R,R,S)-7；也可经两步转化（总收率：80%）得到二醇(R,R,S)-8，经钠氢和苄溴处理可优先在仲醇处形成苄基醚(R,R,S)-9，最后经氧化裂解/环化以67%的收率、>98:2 d.r.值和>98% β: α获得吡喃糖苷(R,R,S)-10，并通过X-射线衍射分析证实其结构。为了制备(R,R,R)-3a，作者将醛2和烯丙基硼酸酯1a（98:2 Z:E）置于正丁基锂和三氟乙酸酐体系中进行反应，纯化后以58%的收率和94:6 d.r.值获得(R,R,R)-3a（图3c），经两步转化以78%的总收率获得1,2-二醇(R,R,R)-8，接着经TBS保护伯醇、氧化裂解/环化便可获得呋喃糖苷(R,R,R)-12。类似地，(R,R,R)-8经位点选择性苄基保护、氧化裂解/环化两步便可获得吡喃糖苷(R,R,R)-13。

图3. 多氟单糖的非对映和对映选择性合成。图片来源：Nat. Chem.

在上述研究中作者有两个略感意外的发现：1）主要的非对映体并不是最初所预测的；2）催化加成具有γ选择性。基于此，作者对催化过程进行了详细研究，烯丙基异构化的DFT计算显示硼基迁移的能垒较高（ts-B-1：ΔG‡= 38.2 kcal mol−1，图4a），含有三氟甲基和氟取代基的能垒更高（ts-B-2和ts-B-3：ΔG‡=52.7和55.5 kcal mol−1），而烯丙基锌异构化的能垒却较低（ts-Zn-1和ts-Zn-2：ΔG‡=21.8和22.1 kcal mol−1）。与烯丙基硼中间体相比，烯丙基锌中间体的异构化速度更快（Zn…C键距离更长），并且催化剂骨架与烯丙基取代基间的孤对-孤对/空间排斥力也会更少，导致ts-Zn-1和ts-Zn-2均形成Z-三取代烯丙基锌14，因此其对映选择性不受1a立体异构纯度的影响（图4b）。此外，配合物(ap)2Zn2的晶体结构证实了氨基苯酚-锌络合物的参与（图4c）。

图4. DFT计算和机理研究。图片来源：Nat. Chem.

动力学研究表明该反应对氨基苯酚-锌配合物为一级相关、醛为零级相关，并且C-C键形成步骤不限制转化率。另外，DFT研究表明氨基苯酚-锌配合物iii可能与多核锌聚集体iii′处于平衡状态，随后iii与1a″经ts-iii进行反应得到iv，iv重排为其异构体14，再与醛经ts-v进行反应生成烷氧基锌v，最后释放(S,R)-3b并再生锌配合物iii以完成催化循环（图5a）。若将iv直接与醛进行加成则生成次要的α-加成异构体4b，但是该过程可能比烯丙基锌异构化慢，这是由于三氟甲基与催化剂骨架之间的空间位阻以及催化剂上酰胺基与醛羰基的非键电子排斥作用所致。其次，烯丙基硼酸酯1b的对照实验表明三氟甲基和氟取代底物降低了烯丙基锌的亲核性（图5b），使得烯丙基易于异构化，从而提高γ选择性；而三氟甲基取代的烯丙基硼酸酯1c的对照实验表明对映选择性受催化剂控制（图5c），但该过程是α-选择性，这表明在与1a的反应中高γ：α比需要三氟甲基和氟取代基。

图5. 机理研究。图片来源：Nat. Chem.

为了探究(R,R,S)-8和(R,R,R)-8中受阻仲醇的保护是否与全氟立体碳的存在有关，作者进行了一系列实验，初步研究表明介质极性会影响位点选择性（图6a），其中DMF的反应效果最好，这表明该过程涉及含氧阴离子中间体。进一步研究发现：1）在DMF和氢化钠中，(R,R,S)-8中的仲醇与其它亲电试剂的反应更快（图6a）；2）(R,R,R)-8在相同条件下进行仲醇保护时具有不同的产物分布且(R,R,R)-9的收率较低（图6b）；3）更接近全氟碳的仲醇底物(R,R,S)-17的反应速率要比伯醇(R,R,S)-9快六倍（图6c），进而突出了全氟位点对位点选择性的影响；4）底物19优先生成伯苄基醚20（图6d），再次强调了全氟碳中心的影响；5）虽然高烯丙基醇3a的反应在2 h内完成，但没有转化为21和22（图6e）。另外，DFT计算表明在(R,R,S)-8反应的最低能量过渡态（ts-sec-1）中三氟甲基提高了仲醇氧阴离子的亲核性（图6f），而因伯醇氧阴离子距离氟原子较远导致类似的相互作用在ts-prim-1中是不可实现的。相反，涉及仲醇氧阴离子和烯基氢的静电引力（ts-sec-2'）可能是非对映体(R,R,R)-8反应的关键过渡态（图6g）。尽管DFT 研究表明这种相互作用对于(R,R,S)-8是可行的，但其对反应速率的贡献度较小，而对于(R,R,R)-8体系，除了烯基σC-H和σ*C-F轨道之间的超共轭外，三氟甲基和氟原子施加的诱导效应也可增强静电作用。

图6. 选择性和反应性研究。图片来源：Nat. Chem.

总结

本文报道了一种在多手性中心化合物中高效引入氟原子和三氟甲基的新策略，成功地实现了该方法在非天然核糖合成中的应用，并且利用催化剂控制和底物控制的互补策略实现立体发散合成。该策略可在拓展化学空间、发现和制备新药物分子以及改变分子构象引入新反应性等多方面具有潜在的应用，并为获取和探索各种立体化学定义的多氟寡核苷酸类似物作为病毒感染和癌症治疗等疾病领域的治疗剂的功效成为可能。此外，作者通过机理研究阐明了一套新型手性催化剂的工作原理，并揭示了含有三氟甲基和氟取代碳的有机分子可以表现出异乎寻常的反应性和选择性。

Diastereo- and enantioselective synthesis of compounds with a trifluoromethyl- and fluoro-substituted carbon centre

Shibo Xu, Juan del Pozo, Filippo Romiti, Yue Fu, Binh Khanh Mai, Ryan J. Morrison, KyungA Lee, Shaowei Hu, Ming Joo Koh, Jaehee Lee, Xinghan Li, Peng Liu, Amir H. Hoveyda

Nat. Chem., 2022, DOI: 10.1038/s41557-022-01054-4

（本文由吡哆醛供稿）