乳腺癌的基因诊断（乳腺癌的基因组）

编者按

2022年ESMO靶向抗癌治疗大会上，法国巴黎Institute Gustave-Roussy（IGR）癌症中心的Fabrice André教授介绍乳腺癌基因组学的最新进展，描述了免疫领域的新参与者，并详细阐述了临床方面的研究不足。

正文

Fabrice André 教授

法国巴黎Institute Gustave-Roussy（IGR）癌症中心

在乳腺癌的基因组表征方面取得了哪些重大进展？

2015年，我们描述了基因组学在个性化转移性乳腺癌(MBC)治疗中的可能应用，包括识别致癌驱动因素、表征耐药性克隆、确定DNA修复缺陷和探索免疫抑制机制 (Nat Rev Clin Oncol. 2015;12: 693–704 )。从那时起，我们在理解这些领域的每一个方面都取得了进展。例如，在我的小组与合作者进行的一项研究中，我们调查了617个MBCs的体细胞变化情况，并确定了 21 个在整个队列中发生显着突变的遗传驱动因素，包括TP53和PIK3CA ( Nature. 2019;569:560–564）。特别是在激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性 MBC 中，我们能够检测到九个驱动基因和五个突变特征（例如，他莫昔芬抗性相关的S13 [APOBEC] 特征），它们在MBC中更频繁地发生突变。与早期乳腺癌。我们还表明，某些特征与特定驱动因素相结合与不良结果相关。这项工作强调了识别与不良结果相关的基因组改变可以为患者提供更早和更好的治疗选择的可能性，并强调需要在基因组景观复杂性增加之前及早治疗乳腺癌。

针对反复验证的基因组驱动因素确实可以导致积极的肿瘤反应。在一项 III 期试验中，我们发现PI3Kα特异性抑制剂阿培利司可延长发现有PIK3CA突变的 HR 阳性 HER2 阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS) (N Engl J Med . 2019;380:1929–1940)，强调了在MBC中进行基因组测试的重要性。

多基因测序有多大用处？

用于靶点鉴定的高通量基因组学的临床开发已经向前迈出了重要的一步。我最近介绍了 II 期 SAFIR02-BREAST 试验的结果，该试验招募了HER2阴性 MBC 患者，以评估与维持化疗相比，基因组学指导的靶向治疗是否能改善 PFS ( NCT02299999 )。当确定的基因组改变被列为ESMO分子靶标临床可操作性量表 (ESCAT)的 I/II 级时，使用多基因测序作为治疗决策工具可改善MBC患者的预后. 同样，这些发现表明基因组学应该是护理途径的一部分，但强调我们没有工具来解释尚未在治疗试验中得到验证的变异。

我们对乳腺癌免疫景观的理解有何新意？

人类乳腺癌的新型单细胞和空间分辨转录组学分析为我们提供了对乳腺癌复杂细胞生态系统的进一步了解，特别是在免疫景观方面（Nat Genet. 2021;53:1334-1347）。值得注意的是，两个新的巨噬细胞群（LAM1:FABP5/c1 和 LAM2:APOE/c2）——占总骨髓细胞的30-40%——已被确定为与最近描述的脂质相关巨噬细胞群具有密切的转录组相似性。) 在肥胖小鼠中观察到。这些 LAM 是人类乳腺肿瘤微环境中免疫抑制分子的主要来源，空间分析显示它们与PD-1 淋巴细胞并列。LAM1基因特征与大型患者数据集中的患者存活率低相关，证明了这些细胞对乳腺癌病因学的重要性。此外，反卷积用于将大型乳腺癌队列分为九个集群，称为“生态型”，具有独特的细胞组成和临床结果。

您将在主题演讲中强调哪些新的临床方面？

在临床环境中，对生存护理挑战的认识有所提高，但缺乏该领域的综合研究。作为多学科UNCANCER小组的一部分，我们正在癌症毒性 (CANTO)研究(ESMO Open. 2019;4(5):e000562 )中探索大约 12,000 名局部乳腺癌患者的重要医学、生物学和心理社会结果。我特别感兴趣的是整合大量重要纵向数据的机会，这些数据收集了超过5年并经过一系列不同的治疗，这些数据将从全基因组关联研究以及蛋白质组学、代谢组学、放射组学等分析中获得. 预计今年晚些时候会有第一批结果。

在另一个正在进行的创新项目中，深度学习被应用于整个幻灯片图像和临床数据，以帮助开发模型来识别初始治疗后复发的患者（Ann Oncol. 2021;32 suppl_5:S921–S930）。希望这可能导致发现新的生物标志物，甚至发现与癌症进展有关的新分子机制，以进一步指导靶向治疗的发展。

版权声明

本文转自“ESMO”，医悦汇翻译整理。欢迎转发分享，其他任何媒体如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：医悦汇”。