原子尺度是多少（原子尺度上的追逐）

【编者按】

大至蓝鲸，小至病毒，生物的世界，可谓千差万别。但无论形态多么丰富，生命的奥秘却藏在蛋白质之中——它们好比构筑生命大厦的砖石，决定着生命可能具有的生物功能。要探究蛋白质结构，这就进入了微观的世界，是对纳米级别世界的窥探。1纳米相当于把一根头发丝切成5万份。要看清蛋白质结构，必须有“火眼金睛”。

中国在蛋白质领域曾有杰出建树。上世纪70年代初期，中科院物理所、中科院生物物理所、上海生化所、北京大学化学系、北京大学生物系共同组成的“北京胰岛素结构研究组”测定了亚洲第一个蛋白质晶体结构——猪胰岛素三方二锌晶体结构，这是中国结构生物学历史发展的起点。

历经跌宕起伏，50年过去后，中国的结构生物学家再次站上国际科研队伍的前列，试图在近原子分辨率下探索生命的奥秘。在最近向世界级高水平之巅发起的攀登中，清华大学结构生物学高精尖创新中心（下称“高精尖中心”）无疑是最耀眼的一支队伍。

该中心于2015年在北京市高等学校高精尖创新中心建设计划下应运而生，但该中心的力量积累则需要再往前推进20年。现年75岁的中国科学院院士、中国冷冻电镜先行者隋森芳即是早期最重要的力量之一，至今依然在该中心从事科学研究，并培育出不少当下的中坚力量。

近日，澎湃新闻（thepaper）记者来到清华大学，专访了清华大学生命科学学院院长、结构生物学高精尖创新中心执行主任王宏伟教授，清华大学医学院教授、结构生物学高精尖创新中心副主任李海涛，清华大学生命科学研究员、结构生物学高精尖创新中心PI李雪明，清华大学生命科学研究员张强锋，去年刚从清华大学生命科学学院博士毕业、新晋“世界最具潜力女科学家奖获得者”白蕊。通过这五位和高精尖中心深度交集的科学家向读者展现出：伴随着该中心的发展壮大，近几年来中国结构生物学如何再次站上世界前列。

小时候的“好奇宝宝”，长大后真的会成为“科学家”吗？27岁的新晋“世界最具潜力女科学家”得主白蕊认为：如果在追寻梦想的道路上足够专注，那可能就会梦想成真。

2014年，听了著名结构生物学家施一公的一场讲座，让彼时才21岁的白蕊“看到了”真正的科研，决定“非施老师实验室不进”；2015年，在清华大学暑期夏令营的研究生选拔中“被考官问懵，没能过”，当年9月奋力抓住推免机会最终如愿；4年博士生涯期间，在顶级学术期刊《科学》（Science）、《细胞》（Cell）共发表8篇论文，获得“史上最重要、最振奋人心的剪接体结构之一”……

近日，在接受澎湃新闻记者（thepaper）采访时，白蕊谈起自己的科研历程时已轻松愉快，凝练出的只有两个关键词：“坚持”和“不服气”。

“我觉得机会还是自己争取来的，很多想进施老师实验室的人可能会担心自己不够厉害，但我想坚持是对的，要敢于迈出步子，中间也没有放弃。做任何事情都是这样，哪怕中间有一丝要放弃的想法，就会导致很多事十有八九坚持不下来。”

清华大学毕业后，白蕊选择去成立不久的西湖大学继续博士后工作，依然追随导师施一公。提及国内博士生毕业后的主流之路——出国深造，白蕊表示她“也纠结过，但这里更适合我现在想做的课题。”

“花为什么在春天开放，叶子为什么在秋天枯萎”

如何走上科研之路？对大部分人来说，可能是学习生涯一步步走下来的选择，但白蕊很早就瞄准了方向。

“小时候我对一些现象很感兴趣，就会去问长辈，但他们都没有办法回答，然后自己经常翻翻科普类的书，学到一些有趣的知识。”回忆起小时候让长辈们不知从何作答的问题，白蕊说，“那些问题看上去挺简单，但其实到了大学才开始用专业的知识从科学的角度去解答，比如为什么鸟可以飞我不可以飞？为什么花在春天开放、叶子在秋天枯萎？”

贯穿整个初中和高中阶段，白蕊喜爱生物这门学科，并且有着优越感。“高中时候是生物课代表，觉得自己生物这门课非常突出，平常也会在课前给其他同学讲题。也有很多同学来找我问生物方面的问题，给他们讲的时候就感觉自己很擅长这门学科。”

但高中时期的生物老师并不赞成自己的这位得意门生在生物这条路上走得太远。高中生物老师给出的理由是大部分人都能理解的：“对将来找一份好工作不利”。

高中生物老师自己就是生物学硕士，面对热爱生物的白蕊，她不得不提前透露科研的“真相”：枯燥无聊。

“老师觉得我喜欢生物全凭高中那些有趣的问题，但是真正研究起来有天壤之别。如果我不是真正的喜欢，她觉得我很难坚持下来。”

即使在填高考志愿的最后关头，老师还在试图阻止相劝。但白蕊说，“我在高中时已经坚定了一定要学生物。”

2011年，白蕊进入武汉大学生命科学学院生物学基地班，在接下来的两年多时间里，高中生物老师说过的话开始慢慢被验证。“刚上本科的时候有点失望，觉得不像高中那么有趣了，本科才是生物学入门阶段，要学所有7个基础性的大方向，而且很少有计算的东西，感觉真的成了一个纯文科的东西。”

大二，白蕊开始进入实验室做分子生物学实验，“开始学一些微观的东西，这个时候觉得又是另一片天地，更为深入地理解到底是什么在维持生命。”但当时整天忙于提纯蛋白质的白蕊开始有了新的困惑，“自己做的事情和解决疾病有什么关系？”

回忆起那段时期，白蕊坦言，“好像我和周围的同学都挺迷失，感觉自己想做的和目前在做的完全不一样，有很大的落差，但这可能是入门阶段都有的困惑。”

时至今日，挑战过世界级科研难题的白蕊明白，“像我现在做的这个课题也是一样，它和很多疾病相关，但要想找到最终的治疗方案，其实还是很难。”

“必须去施老师的课题组”

施一公对白蕊的影响，不仅因为他是白蕊的导师。

“大三的时候，施老师在武大做了一场讲座，当时就被吸引了，感觉之前从来没有那样的格局、眼界，也没有感受到过科研之美。但是施老师把他对科研的热爱和理解、他的科学格局，还有他认为的科学之美，基本上都跟我们讲了，当时觉得这可能才是科研的样子。”自此，白蕊心里有了一个明确的方向——必须要去施一公课题组。

然而，想去施一公实验室的优秀学生众多，门槛并不好跨。白蕊回忆说“进得挺不顺利的。”

2014年，白蕊参加了多家高校和研究所的暑期夏令营面试，清华大学是其中之一。“清华是最晚面试的，我前面报的都已经面试完并拿到了录取通知，所以就觉得清华的面试应该也没有问题。”本科专业排名第一的白蕊对进入清华志在必得。

“我把所有其他的录取名额都退回去了，清华面试之前其实我手里什么都没有了，抱着一定要通过的心态去面试的。”然而面试的第一道题就把她“问懵”，导致整场表现不佳。

但得知没有通过，白蕊并不服气，“我觉得那场面试并不能代表我真正的实力，我还继续找施老师希望暑假能在他实验室做毕业设计。”白蕊在当年4月就开始邮件联系施一公，但施一公并没有破例，坚持“过了面试再说”。2014年的9月，白蕊还有一次机会——推免面试。

“感觉跟这个实验室（编注：施一公的实验室）杠上了，必须得过。”白蕊在接下来的暑假返回武汉大学，重新巩固知识。也正是此前的失利让她意识到，“学习的目的不是考试，而是学以致用。”在接下来的推免面试之前，白蕊已下定决定，“如果再不过，考也得考上。”

带着前一次的阴影，白蕊参加了清华的推免面试，虽然紧张所幸整个过程非常顺利。“但当时有老师突然问我，你成绩这么好为什么暑假没来面试，我当时想我该不该说，然后就说了我当时没过，当时五位老师都笑了。”

那年的“十一”假期，白蕊在忐忑不安的等待中度过。“后来终于知道自己成绩还挺高的，这才放下心来。”通过后的白蕊充满期待地继续邮件联系施一公，“想去那里做毕业设计，我每周发一封邮件，连发了三封。我们老师都来建议我要不要换个实验室，不回邮件可能就是代表不收了。”

就在第三封邮件发出去两天之后，施一公的回信最终让白蕊“前途明朗”，“那时候还挺得意的，周围的同学也都很羡慕这个机会。”

“要做世界级的难题”

2015年秋季，白蕊开启清华直博生涯。半年不到的时间，白蕊适应了实验室的节奏，成为课题组的骨干成员，承担“难啃”的课题。彼时，施一公课题组正在研究世界级的难题——RNA剪接体（spliceosome）。

1977年，科学家们首次发现来自于腺病毒的mRNA与其对应的DNA转录模板并不能形成连续的杂交双链，而是在杂交双链的不同位置伸出了环状的DNA单链。这个重大发现表明：遗传信息从DNA传递到mRNA上并不只是通过转录，还需要pre-mRNA剪接来进一步完成“无效”遗传信息的去除与有效遗传信息的拼接。

“无效”的遗传信息不具有翻译功能，被称为内含子，而可以被核糖体翻译的有效遗传信息叫做外显子。内含子被去除、外显子被连接这一过程即为RNA剪接。白蕊将RNA剪接比作“拍电影”，“电影取素材并不是一个连续的过程，基因组也是不连续的，它的有效基因组被隔开。而不同剪辑会带来不同的电影结局，RNA剪接也是完成了这样的‘剪辑过程’，不同的剪接会导致不一样的蛋白表达，执行着可能完全不同的生命活动。”

“RNA剪接极大程度地丰富了人类蛋白质组的多样性。”RNA剪接普遍存在于真核生物中，随着物种的进化，含有内含子的基因数量增加，发生RNA剪接的频率也相应增高，使得一个基因编码多个蛋白质成为可能。

以往的研究表明，30%的人类遗传紊乱以及多种癌症均与某些基因的错误剪接、剪接体蛋白组分的突变以及剪接体的错误调控有关。对于剪接体以及RNA剪接通路上各复合物结构的研究，是真核生物生命活动最基础的研究工作之一，也是当今世界最富有挑战性、最亟待解决的课题之一。

RNA剪接的化学本质是两步转酯反应，而负责执行RNA剪接这一化学反应的是细胞核内一个巨大且高度动态变化的分子机器——剪接体。“我们首先想搞清楚这个RNA剪接到底是怎么发生的？因为研究认为是有一个大分子机器来执行这个过程，叫剪接体，但剪接体到底如何完成剪和拼的过程？我们一直努力去捕获不同状态的剪接体，它完成这个过程至少有10个不同的基本状态。”

这是一个复杂的课题。“参与RNA剪接的蛋白可能有上百个，这是一个非常庞大的分子机器，如果能把它从体内给纯化出来，然后还保持它良好的性质，还要处于不同的状态，其实难度是非常大的。”白蕊表示，“当时这样的课题我根本不敢想，知道自己可能要参与这个课题时还是挺紧张的，觉得自己可能不够格。”

但施一公激励课题组成员：要做就做世界难题。“施老师告诉我们，作为清华人，要敢想、更敢做这种世界级难题，如果连这勇气都没有，那为什么要来清华？”

回首四年博士生涯，白蕊感悟“人的因素占主导。”

白蕊首先提及个人基础知识的储备。“这很重要，因为你有这些知识储备，做课题的时候遇到问题会迅速联想到可能是某个原因，可能需要那样改，但如果你没有这部分知识，你遇到一个问题可能就很难想到解决方法，甚至根本不知道错在哪里。”

其次，白蕊提到对实验细节的把握。“施老师就经常强调细节决定成败，做生物学试验确实这样，一个小细节可能会导致两种结果，这种细节保证实验的可重复性，人的不经意间的操作失误会导致结果出很大问题，这时候你再回去找原因，很难而且极其浪费时间，课题被抢发的概率就更大了。”

最后，她谈到个人对课题的理解。“遇到困难之后如何往下做？需要你用自己的逻辑思维去探究问题、解决问题。这也是施老师经常训练我们的一方面，他觉得博士应该具备解决课题中各种突发问题的能力，这是一个科研工作者必备的能力，也是一个博士生应有的水平。”

成就感和自信正是在这样的磨炼中产生，“只有你的方案才能解决问题的时候，你就会觉得自己怎么这么厉害。”当然，白蕊认为，最重要的科研品质依然是“坚持”。

2019年7月，白蕊用四年时间完成博士学业，提前毕业，获得清华大学优秀毕业论文、清华大学优秀毕业生和北京市优秀毕业生等荣誉。而通过三年多的工作，白蕊发表了8篇高水平科研论文，其中5篇发表于《科学》、3篇发表于《细胞》，被引用600余次。她还是2018年清华大学研究生特等奖学金获得者，入选由中国科协评选的2018年度“未来女科学家计划”全国5人名单，并获得国家奖学金两次、“未来学者”奖学金等殊荣。

而在博士毕业之前的2019年3月，白蕊在在清华期间的最后一项成果发表于《细胞》，其和师姐万蕊雪为共同第一作者，揭示了剪接体第一步剪接反应前的瞬变状态——催化激活剪接体（catalytically activated spliceosome）4个不同构象的高分辨率三维结构，这是RNA剪接循环中最后一个未被解析的基本状态。

至此，施一公团队成为世界上首个、也是唯一一个成功捕获并解析了RNA剪接过程中所有完全组装剪接体高分辨率三维结构系列成果的团队。该研究团队在酵母中一共解析了10个不同状态的剪接体高分辨的三维结构，成果全部发表于国际顶级期刊《科学》和《细胞》。

2019年Cell论文。

“这种非常基础的研究对于科学界来说是非常重要的， RNA剪接是最基本的生命活动之一，对RNA剪接的研究，能够让我们更加深入理解基因与生命活动的关系。”

白蕊认为，“我们现在已经可以把RNA剪接从头到尾串在一起，从分子层面去解释它的工作机理，但是怎么用来制药还有一段路要走。但我们的近原子分辨率结构为药物设计提供了非常好的模型，可能会为相关疾病的治疗提供一个方案。”

“纠结过要不要出国深造，但这里更适合我的课题”

从清华博士毕业后，白蕊选择赴备受瞩目的西湖大学做博士后。这里有她的老搭档——师姐万蕊雪，也有熟悉的导师施一公。

提及博士毕业后的选择，白蕊提到，无论身在国内还是国外，她的师兄师姐们大部分都还在继续做科研，“基本上都很热衷科研，可能跟施老师平时的鼓励很有关系，他们也都还在做比较难的课题。”

而对于选择西湖大学，白蕊的思考显然非常清晰，“一方面西湖大学的平台是非常先进的，非常利于我们的研究。另外RNA剪接这个课题，虽然我解析了大部分的疑问，但是产生了新的疑问，感觉越做越感兴趣，问题也会越多，所以决定还是在施老师组里再做下去，施老师在剪接体的结构生物学研究来说是国际领先的，这里更适合我去探究这方面的问题。”

当然，白蕊对是否赴国外深造并非没有过纠结。“其实我跟施老师和很多其他老师都探讨过要不要出国的问题，我每次出去开会的时候就觉得自己应该出国，想去体验一下国外的科研氛围。”

最终，父母对其远行的担忧和中国目前在结构生物学领域的优势让她留下，“如果想做结构生物学，可能没太必要去国外，国内已经很先进，所以我觉得不一定要出国，要找到一个适合自己展开课题工作的平台。”

今年年初，作为西湖大学博士后，白蕊获得了第22届“世界最具潜力女科学家奖”。该奖项由欧莱雅-联合国教科文组织于2015年设立，白蕊是第3位获得“世界最具潜力女科学家奖”的中国女科学家。“听到消息之后还挺开心的，至少感觉自己做的这些研究工作以及自己对这个工作的付出获得了认可。”

尽管27岁时在顶级学术期刊论文和学术荣誉上已收获颇丰，白蕊谈起她心目中的榜样时仍像早年一般：“当然是施老师，达到他那样的高度太难了，但我会努力按他的要求去做难的世界级课题。”

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