雌性激素可以预防老年痴呆吗（孕期的一种特殊蛋白）

科学证据证明，妊娠期产生的一种蛋白质，能够抑制衰老过程产生的各种蛋白质变性。

合理地激活和利用这种孕期蛋白质，能够用于清除大脑中的异常蛋白质累积，有望治疗阿尔茨海默症。

诗人们总会感叹生命衰老与孕育过程，一个黄昏落日，一个如清晨初阳。如果说衰老是人类走向死亡的阶梯，那么，孕育就是生命形成的过程。

生命是如此神奇，衰老和新生总在交替，新生总能吹散衰老带来的伤感。事实上，这并不只是存在于诗歌和小说中。科学证据证明，妊娠过程中产生的蛋白质，能够抑制衰老过程产生的各种蛋白质变性。衰老过程中的各种疾病，如关节炎、黄斑变性、动脉粥样硬化和阿尔茨海默症，都可能通过妊娠期蛋白治愈。

人们形容阿尔茨海默症为“慢性癌症”。这种神经退行性疾病，最初只是由几个简单的蛋白结构错误折叠引起，最终引发大脑内部毒性蛋白的累积。蛋白质本身是氨基酸组成的长链分子结构，通过特殊的结构组成，发挥各自的作用。人体要维持生命体征和身体活动，就需要蛋白质的支持。

正常情况下，大脑中部分蛋白质外部的氨基能溶于水，内部的结构是不溶于水的。随着衰老、炎症等各种情况，蛋白质的结构发生变化，不溶于水的结构去了外面，能溶于水的结构反而去了蛋白质的内部。蛋白质无法发挥它该有的作用，也无法溶解。不断地在大脑中累积，直到干扰人的正常功能，让人大脑彻底丧失功能。同理，蛋白质错误折叠和累积还是关节炎、动脉粥样硬化等其他老年病的病理学基础。

怀孕会让孕妇的体温略微上升，体内血流增加，胎儿的胎盘也会产生一些新的分泌蛋白。身体环境的变化，也可能会让孕妇体内血清和胎盘中发生很多蛋白质错误折叠事件。妊娠过程发生的蛋白质错误折叠则表现为孕期异常（先兆子痫）、死胎、流产等事件。

我们知道，人体本身就是一个平衡的稳态。为了应对怀孕期间上升的体温和随时可能变化的蛋白质稳定结构，孕妇体内会开始大量分泌一些平常很少分泌的蛋白质，如α-2-巨球蛋白（α2M）来抑制折叠错误的蛋白质聚集在一起。另外，一种被叫做怀孕期蛋白质（PZP）的物质则由正常人体内浓度0.03mg/L直接增加到了1.5-3mg/L，用于抵抗孕期可能出现的异常蛋白折叠。2015年发表的一项研究显示，怀孕期蛋白质PZP水平与阿尔茨海默症直接相关。而PZP本身也与牛皮藓、病毒感染、风湿性关节炎等炎症疾病有关。有研究发现，母体血浆中PZP水平低，会引发早产和先兆子痫的风险。

https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad131628

α-2-巨球蛋白和怀孕期蛋白质PZP有什么关系呢？这两个物质71%的序列都具有同源性，而且是很好的蛋白酶抑制剂（能抑制蛋白质的产生）。与α-2-巨球蛋白相比，怀孕期蛋白质PZP的活性比较低，很难形成Aβ单体或聚合体（Aβ蛋白在大脑内的累积是引发阿尔茨海默症的主要原因之一）。另外，几十年以来的研究都认为，大脑中α-2-巨球蛋白和PZP共同出现，基本可以确定阿尔茨海默症的存在。

前文提到过，蛋白质的异常折叠表现在大脑内，就是阿尔茨海默症。表现在胎盘上，就是先兆子痫。研究者们想知道，活性不高的PZP，到底对阿尔茨海默症相关的异常蛋白质肽Aβ有什么作用。

https://www.pnas.org/content/116/13/6101

他们从正常孕妇和先兆子痫孕妇妊娠期的血液中纯化了蛋白质PZP，从正常人（非妊娠期）血液中纯化了天然的α-2-巨球蛋白。然后分别使对PZP和α-2-巨球蛋白进行染色。并在孕妇分娩后的几分钟内，对胎盘进行活检，来分析胎盘上是否存在错误蛋白折叠。

这项研究的结果显示，α-2-巨球蛋白本身的二聚体结构形式分化成为了四聚体，来处理人体出现的蛋白质折叠错误，抑制毒性蛋白肽Aβ的形成。但是PZP活性实在太低了，只有在怀孕这种极端情况下才会升高，来清除胎盘中的错误折叠蛋白质。正常情况下，明明和α-2-巨球蛋白是“亲戚”，结构相似性高达71%，却无法共用α-2-巨球蛋白的蛋白酶。

讲完这些，可能还有人会疑惑，衰老和妊娠明明是两件事情。科学家们给出的解释是这样的：成熟和怀孕都是生命周期的一部分，衰老带来的机体变化、炎症问题，与孕期蛋白质所承受的体内压力都会导致蛋白质的错误折叠。先兆子痫与很多老年病其实也有很多相关性，比如异常的蛋白质累积、体内炎症反应增加以及血管功能障碍等。

更有意义的发现是，发生过先兆子痫的妇女死于阿尔茨海默症的风险比普通女性死于阿尔茨海默症的风险高出足足四倍。这也从侧面验证了蛋白质错误折叠影响人体的机制是一致的。

这项研究的意义在于，科学家们证明了孕期蛋白质PZP能有效抑制错误折叠的蛋白质，阻止它们累积成为毒性蛋白聚集体，还清除了胎盘上的淀粉样毒性蛋白肽Aβ。如果后期研究人员合理地去激活和利用孕期蛋白质PZP，就能够把这种物质用于清除大脑中的异常蛋白质累积，有望治疗阿尔茨海默症。

发生过先兆子痫的妇女死于阿尔茨海默症的风险比普通女性死于阿尔茨海默症的风险高出足足四倍。

孕期蛋白质PZP能有效抑制错误折叠的蛋白质，阻止它们累积成为毒性蛋白聚集体，还清除了胎盘上的淀粉样毒性蛋白肽Aβ。

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专注于大脑认知科学、脑健康和心理健康大众科普。创作团队来自于美国伯克利大学、美国宾州大学，北京大学、清华大学、北京师范大学、首都医科大学等国内外大学硕博。

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