葛兰素史克hpv二价疫苗包装盒（21CC肿瘤情报第9期）

21CC(cancercare)，我们关注与癌症相关的一切！21世纪新健康研究院创新资讯栏目——21CC肿瘤情报，梳理一周肿瘤资讯，全面聚焦癌症防治，早发现早诊断早治疗，与君健康同行。

一、 新药（新适应症／技术）获批

●葛兰素史克HPV疫苗两剂次接种程序在中国获批

5月30日，葛兰素史克宣布，根据国家药品监督管理局（NMPA）的审评结果，其HPV疫苗希瑞适（双价人乳头瘤病毒吸附疫苗[HPV16/18型]）适用于9-14岁女孩的两剂次接种程序已获得批准。由此，希瑞适成为中国获批9-14岁女孩两剂次接种程序的首个进口HPV疫苗。

希瑞适是目前唯一采用创新佐剂系统的HPV疫苗，该创新佐剂系统凝聚了2011年诺贝尔医学或生理学奖成果。佐剂系统是两种或两种以上佐剂（如免疫增强剂）的组合，利用不同成分的协同作用以增强机体免疫系统对接种疫苗的反应，其作用从简单的免疫反应增强到影响免疫反应的质量，为接种者提供高效和持久的保护。此外，作为全球第一个获准在9-14岁女孩中使用两剂次接种程序的HPV疫苗，希瑞适是目前为止两剂次应用经验最长的HPV疫苗。

●和黄医药宣布达唯珂于海南先行区获批使用

6月1日，和黄医药宣布，达唯珂®（TAZVERIK®，通用名：他泽司他/ tazemetostat）的临床急需进口药品申请获海南省卫生健康委员会和海南省药品监督管理局批准，于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（简称“海南先行区”）使用，用于治疗某些上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者，与美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的标签一致。

达唯珂®是由Epizyme,Inc.开发的EZH2甲基转移酶抑制剂，已分别于2020年1月和2020年6月获FDA批准用于治疗某些上皮样肉瘤患者和某些滤泡性淋巴瘤的患者。

●基石药业PD-L1第2项适应症获批，治疗非小细胞肺癌

6月2日，国家药监局官网显示，基石药业PD-L1舒格利单抗第2项适应症获批，用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者巩固治疗。

舒格利单抗注射液是由基石药业开发的抗PD-L1单克隆抗体，其开发是基于美国Ligand公司授权引进的OmniRat®转基因动物平台，该平台可一站式产生全人源抗体。作为一种全人源全长抗PD-L1单克隆抗体，舒格利单抗注射液是一种最接近人体的天然G型免疫球蛋白4（IgG4）单抗药物。目前，国家药监局已批舒格利单抗上市，用于联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

●FDA批准艾伏尼布片联合阿扎胞苷治疗白血病患者

6月2日，基石药业合作伙伴施维雅宣布， FDA已批准拓舒沃®（艾伏尼布片）联合阿扎胞苷用于治疗75岁及以上新诊断的IDH1突变急性髓系白血病（AML）患者或因其它合并症而无法接受强化诱导化疗的新诊断的IDH1突变AML成人患者。拓舒沃®成为首个获批用于联合阿扎胞苷治疗新诊断的IDH1突变AML患者的癌症代谢靶向疗法。AGILE研究是目前唯一专为无法使用强化化疗的新诊断的IDH1突变AML患者设计的III期临床试验。

拓舒沃®的补充新药上市申请（sNDA）获得了FDA的优先审评资格，并根据FDA实时肿瘤药物审评（RTOR）试点项目开展审评。

●恒瑞医药吡咯替尼新适应症获批上市，辅助治疗乳腺癌

6月2日，国家药监局官网显示，恒瑞医药马来酸吡咯替尼片新适应症获批上市，联合曲妥珠单抗及多西他赛，适用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗，为乳腺癌患者提供了一种新型的新辅助治疗方案。

吡咯替尼是一款不可逆性HER2/EGFR双靶点的酪氨酸激酶抑制剂，由恒瑞自主研发。2018年8月3日，吡咯替尼获得NMPA附条件批准上市，商品名为艾瑞妮，适应症为联合卡培他滨，用于治疗HER2阳性，既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。2020年7月，该产品获得药监局完全批准。

二、研发／临床进展

●诺华CAR-T疗法或将获批第三项适应症

近日，诺华公司宣布，美国FDA加速批准其CAR-T疗法Kymriah（tisagenlecleucel）扩展适应症，用于治疗接受过两种以上全身性治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者。新闻稿指出，这是FDA批准的Kymriah的第三项适应症。Kymriah是首款获得FDA批准的CAR-T疗法，靶向CD19抗原。它已经获得FDA和欧盟批准治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。

滤泡性淋巴瘤是第二常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），作为一种惰性淋巴瘤，约占NHL病例的22%。大约20%的患者将在接受一线治疗后2年内发生疾病进展。尽管接受三线或三线以上治疗的患者有多种全身性治疗选择，但这些方案的疗效在后期治疗中迅速下降。因此，难治性或接受两种前期治疗后复发的患者急需疗效持久的新治疗选择。

●强生伊布替尼胶囊新适应症上市申请获受理

5月31日，CDE官网显示，强生的伊布替尼胶囊（Imbruvica、亿珂）新适应症上市申请获受理，具体未披露。伊布替尼是全球首个上市的BTK抑制剂，由强生和Pharmacyclics合作开发。它最早于2013年11月获得FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。2015年3月，艾伯维斥资210亿美元重金收购Pharmacyclics，获得了伊布替尼美国市场的商业权利，而强生拥有全球其他国家的商业权利。

●微芯生物西奥罗尼临床申请获批

6月1日，根据公告，近日微芯生物收到国家药监局签发的关于西奥罗尼胶囊的《药物临床试验批准通知书》：根据有关规定，经审查，2022年3月18日受理的西奥罗尼胶囊符合药品注册的有关要求，同意本次临床试验申请，具体为：抗PD-1和CTLA-4双特异性抗体AK104联合西奥罗尼治疗一线含铂化疗联合PD1/PDL1抑制剂治疗方案失败的广泛期小细胞肺癌的Ib/II期临床研究（方案：AK104-212）。

西奥罗尼是微芯生物自主设计和研发的具有全球专利保护的新化学结构体，属于多靶点多通路选择性激酶抑制剂。属于小分子抗肿瘤原创新药，可选择性抑制AuroraB、CSF1R和VEGFR/PDGFR/c-Kit等多个激酶靶点。

●传奇生物CAR-T治疗实体瘤临床申请获FDA批准

6月5日，根据金斯瑞公告，其非全资附属公司传奇生物宣布，FDA已批准其新药临床试验(IND)申请，以评估在美国进行的LB1908的I期临床试验。

LB1908是在研的自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，通过高亲和力VHH抗体选择性靶向Claudin18.2，用于治疗复发性或难治性胃癌、食管癌（包括胃食管连接部）或胰腺癌成人患者。Claudin18.2是一种在上述癌症亚型患者中均表达的紧密连接蛋白。这项I期、首次人体、开放标签、多中心临床研究旨在评估LB1908的安全性和耐受性，并确定II期的推荐剂量，评估其初步疗效。

●信达生物公布KRAS G12C抑制剂临床I期数据

6月5日，信达生物首次公布了IBI351（GFH925）（KRASG12C抑制剂）单药治疗晚期实体瘤患者的 I 期剂量递增初步研究结果 (NCT05005234) 。

共21例受试者（16例非小细胞肺癌，5例结直肠癌）完成了至少一次肿瘤评估，其中9例受试者达到部分缓解，客观缓解率（ORR）为42.9%，疾病控制率为81%。绝大部分缓解患者仍在持续获益中，中位缓解持续时间和中位无进展生存时间均未达到。

共12例非小细胞肺癌受试者接受了700mg QD及以上剂量的IBI351治疗，其中6例受试者达到部分缓解，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为83.3%。

共5例晚期结直肠癌受试者接受了 IBI351治疗，其中2例受试者达到部分缓解，客观缓解率（ORR）为40%，疾病控制率（DCR）为60%。

三、肿瘤投融资与合作

●罗氏与Repare达成合作协议，合作金额或超13亿美元

6月1日，Repare Therapeutics （简称“Repare”）宣布与与罗氏就开发和商业化 camonsertib（也称为 RP-3500）达成全球许可和合作协议，这是一种 ATR（共济失调-毛细血管扩张症突变基因Rad3 相关蛋白激酶）的强效和选择性口服小分子抑制剂，用于治疗具有特定合成致死基因组改变，包括 ATM（共济失调-毛细血管扩张突变）基因改变的肿瘤。

根据协议内容，Repare 将收到 1.25 亿美元的预付款 ，并有资格获得额外高达 12 亿美元的潜在开发、监管、商业和销售里程碑，以及全球净产品销售的特许权使用费；罗氏将承担 camonsertib 的开发，并有可能将开发扩展到其他肿瘤和多种组合研究中。

●多禧生物宣布与杨森就新型ADC药物达成合作和许可协议

6月1日，多禧生物宣布与强生旗下杨森制药达成合作和许可协议。根据该协议规定，多禧生物将应用其独有的ADC创新平台给杨森提供独有抗体，双方将就至多5个靶点开发新型ADC药物。

此外，多禧生物将获得预付款、成本报销和里程碑付款，以及产品全球销售额的特许权使用费。多禧生物由多位在ADC领域拥有20多年经验的资深科学家创立，目前拥有20条处于不同研究阶段的ADC管线，其中5款ADC药物已经处于临床开发阶段。

●BMS将斥资40亿美元，收购潜在“best-in-class”

6月4日，百时美施贵宝（BMS）和Turning Point Therapeutics联合宣布，双方已达成协议，百时美施贵宝将斥资超过40亿美元，收购Turning Point Therapeutics。Turning Point致力于开发靶向癌症相关常见突变的精准疗法。该公司的主打在研疗法repotrectinib是一款潜在“best-in-class”下一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向驱动非小细胞肺癌（NSCLC）和其它晚期实体瘤的ROS1和NTRK基因变异。

Repotrectinib具有独特的结构，它与靶点蛋白的结合位点位于“ATP口袋”内，不受多种耐药性突变的影响。这款精准疗法已经获得美国FDA授予的三项突破性疗法认定，用于治疗携带NTRK基因融合的晚期实体瘤患者，以及ROS1阳性的不同转移性NSCLC患者群体。

●阅尔基因完成5000万美元B轮融资

近日，阅尔基因（NuProbe Global）完成5000万美元B轮融资，由阿斯利康中金医疗产业基金、华润正大生命科学基金及老股东磐霖资本共同领投；皓礽资本、德观资产、Pappas Capital参与投资，老股东博远资本、红杉资本、涌铧资本、拓邦资本继续跟投。易凯资本担任独家财务顾问。

本轮融资主要用于核酸检测底层技术研发，开发新的基因检测产品，推动临床产品的注册审批，扩大在中国和美国的商业团队。现阶段，阅尔基因的临床产品线主要在肿瘤、生殖健康领域，肿瘤方面主要是通过新的液体活检技术，为连续用药提供指导。

●尚德药缘获C轮数亿元融资

近日，天津尚德药缘科技股份有限公司（以下简称“尚德药缘”，英文Accendatech）宣布已完成C轮数亿元融资。本轮融资由国中资本领投，广东恒健集团、安徽创谷资本等机构跟投，融资资金主要用于ACT001、ACT004等管线临床项目试验推进、人才引进、药物上市准备等有关工作。

目前其核心药物ACT001在全球共计获批12项临床试验，包括8项1b/2a或2期，1项2b/3期，其中包含两个关键性临床试验。GBM（胶质母细胞瘤）的治疗是世界医学难题，复发GBM几乎没有长期生存的可能，而ACT001针对复发GBM的单药治疗最佳病例为治愈，即超过5年生存的完全缓解，没有复发。

四、21CC一周观点

●政策又给癌症早筛注入一剂强心针？高通量技术应用迎来快速发展期

“最近除了疫情之外，癌症早筛的热度也在继续升高，尤其是最近《‘十四五’生物经济发展规划》（下称《规划》），明确提出了支持使用高通量技术进行肿瘤早筛，这对整个癌症早筛行业而言，都是强有力的支持，也意味着高通量技术应用也迎来了快速发展期。”近日，和瑞基因CEO周珺向21世纪经济报道记者表示。

《规划》强调：加快发展高通量基因测序技术，推动以单分子测序为标志的新一代测序技术创新，不断提高基因测序效率、降低测序成本，并提出：以高通量基因测序、质谱、医学影像、生物信息诊断等技术为主，重点开展肿瘤早期筛查及用药指导。

在周珺看来，上述政策无疑又是给早筛行业打了一剂强心针，当下技术发展水到渠成，而且高通量测序成本在不断降低，使得包括癌症早筛在内的基因测序高通量技术各方面应用都得到快速发展，也推动了癌症早筛从单癌症到多癌种的跨越。

据了解，和瑞基因的多癌种产品即将推出，与此同时还有多家企业在此赛道布局，如燃石医学、世和基因、鹍远生物、桐树基因等企业。但值得注意的是，多癌种商业化并非一蹴而就，相较于单癌症，其商业化路径完全不同，这也需要更多的探索。

●国内HPV疫苗可及性加速提升：二价市场国产占优，九价在研产品多

目前国产企业已成功进入二价HPV疫苗市场，但至今仍无四价和四价HPV疫苗上市。

除了跨国药企GSK和默沙东外，国内HPV疫苗研发赛道上，已经聚集了包括万泰生物、康乐卫士、博唯生物、瑞科生物等在内的多个国产玩家。

二价疫苗除了目前已上市的GSK、万泰生物、沃森生物产品外，瑞科生物也在此布局；国药中生成都生物所、上海生物所等正紧锣密鼓的进行四价疫苗的临床试验；九价的赛道上，除了获批上市的默沙东九价疫苗，博唯生物、万泰生物、瑞科生物、康乐卫士等九价疫苗均处于临床阶段。

对此，华东某券商分析师向21世纪经济报道记者指出：“未来除了二价疫苗市场本身的竞争之外，各家公司对于九价的研发情况和市场争夺占领情况都将影响到各个公司的发展。”

●甲状腺疾病“重女轻男”，如何提升早筛意识和认知度？

作为我国所有癌症中上升最快的一个癌种，女性甲状腺癌“贡献”了最大的力量，根据调查发现，甲状腺癌发病率已经位居女性所有癌症的第三位。

中国疾控中心慢病中心主任吴静表示，从数据显示，2020年，甲状腺癌在全球总的癌谱当中排第九位，在我国癌谱里排到第七位。甲状腺癌需要注意的是，它的发病率也是女性明显高于男性。“我们从时间来看，从2005年到2014年，中国的甲状腺癌的死亡率呈现一个上升的趋势，其中女性要高于男性。”

中华医学会内分泌学分会副主任委员单忠艳指出，要特别关注女性甲状腺健康，是因为中国有3亿育龄女性，而且有40%以上的育龄女性是患有甲状腺疾病的。但其中90%以上的甲状腺疾病的病人，并不知道自己患有甲状腺疾病。这就为将来怀孕带来了隐患。

那么如何筛查呢？吴静提出借鉴其他慢性病的预防方式，把人群分为一般人群、高危人群和患病人群。“围绕一般人群、高危人群、患病人群，从控制危险因素、早发现早干预、规范化治疗三个环节切入，对应开展健康教育促进、健康管理和疾病管理三种手段，女性、老年人、疾病家族史等高危人群，要定期筛查，加强预防。”

五、其他

●国家卫健委：逐步解决HPV疫苗供应不足等问题

5月30日，国家卫生健康委召开新闻发布会。据介绍，目前，我国已有5款HPV疫苗产品获批注册，包含3款进口HPV疫苗和2款国产HPV疫苗。国家常规免疫报表数据显示，2018年至2020年，HPV疫苗接种数量逐年上升，从2018年的341.7万剂次上升至2020年的1227.9万剂次。

但总体上看，目前HPV疫苗依然处于供不应求状态，我国适龄女性HPV疫苗接种率处于较低水平。下一步，国家将大力总结推广先行先试经验，促进免费HPV疫苗接种政策覆盖更多人群。同时，加大多部门协作力度，逐步解决HPV疫苗供应不足等问题，努力满足接种需求。

六、肿瘤知识点－热门靶点解析

21CC将继续推出中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会与北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》的热门靶点研究内容。上述协会、基金会旨在通过年度评述推动投资人和研发机构合理投入与研发，对热门领域避免 过度投入导致“高水平重复”现象出现，同时对能够填补临床空白的创新领域给予关注, 从而优化新药研发资源配置，便于中国医药创新产业可持续发展。

BRAF

1. 靶点机制

BRAF 基因是一种原癌基因,位于染色体 7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的成员之一。BRAF 蛋白与 KRAS 蛋白同为 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中上游调节因子，使 MEK、ERK 蛋白相继磷酸化，是激活参与细胞增殖和生 存的相关基因。突变的 BRAF 蛋白增强了激酶的活性,其中具有致癌及治疗价值的 是 BRAF V600 突变,主要包括 V600E 和 V600K 突变，引起下游信号活化而致癌。 BRAF 突变一般与 EGFR、KRAS 等突变相互独立和排斥，并且不同时出现。

按照作用靶点的不同，BRAF 抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和 BRAF V600E (单靶点)特异性抑制剂两类。前者包括索拉非尼(Sorafenib)、瑞戈非尼 (Regorafenib)、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003 和 Agerafenib(CEP-32496)等 (详见多靶点 TKI 部分)，主要是具有广谱抗血管生成作用,同时对于包括 BRAF 在内的多种激酶存在一定抑制作用,不在此介绍。特异性 BRAF V600E(单靶点) 抑制剂,如维莫非尼(Vemurafenib)、达拉非尼(Dabrafenib)、PLX-8394 和康奈 非尼(Encorafenib)等，对 BRAF 尤其是 BRAF V600E 有很高的抑制活性，目前主要获批用于治疗恶性黑色素瘤。另外,达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼 (Trametinib)用于 BRAF V600E 突变的肺癌患者。

2. 临床研究申报概况

目前国内进行中的 BRAF 单靶点或多靶点抑制剂的临床研究有 30 多项。I期临 床研究有 7 项,包括评价复宏汉霖 HLX208 在 BRAFV600 突变晚期未分化甲状腺癌 中的有效性、安全性和 PK 的开放、多中心、Ib/II期临床研究；润新生物 RX208 在晚 期恶性实体肿瘤患者中的I期临床研究；评价单次和重复口服正大天晴 TQ-B3233 胶囊I期耐受性和药代动力学临床研究，评价单次和重复口服给药的药代动力学和安全性研究；评价达帕非尼(Dabrafenib,GSK2118436)单药和联合给药的药代动力学 和安全性研究等。II期临床研究有 9 项，如达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF 突变 阳性肺癌的研究；康奈非尼联合西妥昔单抗治疗 BRAF 突变晚期肠癌的研究等。III 期研究有达拉非尼与曲美替尼在经治性甲状腺癌中的研究。

3. 简评

虽然第一代 BRAF 抑制剂(维莫非尼和达拉非尼)治疗 BRAF V600E 突变的恶 性黑色素瘤患者上取得了良好效果，但单药用于其他 BRAF V600E 突变肿瘤患者(如 结直肠肿瘤)效果却不佳。在大肠癌,BRAF V600E 抑制剂往往需要联合 EGFR 单抗 或 MEK 抑制剂，才能有效改善该类患者的生存(康奈非尼与西妥昔单抗或 MEK 抑 制剂比美替尼,Binimetinib 组合疗法)。新一代的 BRAF 抑制剂,如单靶点抑制剂 PLX-8394、泛 RAF 抑制剂 Agerafenib(BARF 和 CRAF)已经成为现阶段的研发重 要方向之一。BRAF 作为抗肿瘤治疗中一个热门的分子靶点，尽管目前已有 20 多项 临床研究正在进行中，但其中II、III期研究仍然较少，疗效好的也不多，真正高效者尚需进一步探索。

(审校:北京大学肿瘤医院郭军)

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