蛋白质识别 解码蛋白质组探秘生命科学

目前，科技强国已成为中国建设发展的战略性方针。在蛋白质组学研究领域，以中国科学院院士贺福初为代表的中国学者一直走在世界前列，相关成果为新药研发、新一代精准治疗奠定了基础。近日，本报记者采访了贺福初院士，请他围绕中国学者发起的国际大科学计划——“慧眼：人体蛋白质组导航计划”，对其未来的发展目标，以及对我们解读生命密码的帮助等进行解读。

大科学计划成就科技强国

记者：贺院士，我国学者发起的“慧眼：人体蛋白质组导航计划”是一项大科学计划，为什么您要积极推进我国的大科学计划呢？

贺福初：在2016年的全国科技创新大会上，我国明确提出了在2050年要建成全球科学中心，这是作为全球科技强国非常重要的标志。对科学发展史的研判可以得出如下结论：当一个国家成为全球科学中心时，它将迅速成长为世界顶级强国。比如，17世纪的英国、18世纪的法国、19世纪初期到20世纪初期的德国。判断现代大国的强盛与否，首先要看它能否成为全球科学中心，能否发动技术革命。

20世纪初，在欧洲大陆爆发世界大战时，美国吸引了全球大量的顶级科学家赴美研究，迅速成长为全球科学中心，发展出一系列突破性技术。而在崛起的过程中，美国相继发动了多个大科学计划，包括大家耳熟能详的曼哈顿计划、阿波罗计划，以及人类基因组计划。这些大科学计划是美国发展为世界第一强国的重要引擎，也在科学史上开启了真正的大科学计划时代，开创了人类文明的新篇章。

生命密码需要蛋白质组解读

记者：我们知道蛋白质组学比基因组更为复杂，您和很多中国学者很早就在这一领域布局研究，如今也取得了很好的成绩，具体的情况请您介绍一下。

贺福初：大科学计划需要调动全国甚至全球的科技力量，通过协作式的联合科学攻关，达成计划的既定科学目标，这种模式可以带来国家科技力量的迅速腾飞。医务工作者最熟悉的大科学计划或许就是人类基因组计划了，它全面推动了遗传学研究、疾病机制研究和药物靶标发现，为精准医学计划奠定了雄厚基础，带来了巨大的社会效益和经济效益。

人类基因组计划绘制了一部人类生命密码的“天书”，但如何解读这本“天书”，成为当时科学家更加关注的问题。最终在人类基因组图谱完成之际，一批基因组学学者不约而同地向蛋白质组学发出呼唤：“用蛋白质组学解读基因组这部‘天书’。”于是，“人类蛋白质组计划（HPP）”应运而生。

的确，与人类基因组计划相比，蛋白质组计划会更为复杂。因为同一个体不同器官、同一器官不同细胞的基因组是相同的，蛋白质组却可以千差万别。因此，尽管大家都知道要向蛋白质组寻找答案，但对于人类蛋白质组计划如何推进，各国学者莫衷一是。

在2002年，由我国领衔、全球11个国家参与的“人类肝脏蛋白质组计划（Human Liver Proteome Project，HLPP）”正式启动。该计划是国际“人类蛋白质组计划”启动的第一个人体组织器官的蛋白质组计划，也是中国科学家倡导和领衔的第一个国际大型合作计划。最终，我们鉴定了超过1万种人类肝脏蛋白质，并利用这些数据对肝脏生理功能进行了系统解读，为人类蛋白质组计划的全面展开发挥了示范作用。

2014年，在“人类肝脏蛋白质组计划”取得成功经验的基础上，科技部启动了“中国人蛋白质组计划(CNHPP)”重点专项。如今，在人体蛋白质组学研究领域，我国的科研水平已领先世界。

新一代精准医学已开启

记者：您和团队2019年在《自然》杂志发表的文章中提出“蛋白质组学驱动的精准医学新时代已经开启”，并且很多国际同行在综述中对这一论点表示肯定。为什么您会提出这个观点呢？

贺福初：众多生命现象无法从基因组层面得以阐明，必须通过蛋白质组在时间、空间上的动态变化，了解生命系统的真实世界（Real world）和实时状态（Real time），发掘生命现象的本源与本质。精准医学需要超越基因组测序思路的研究策略。

我们发表在《自然》杂志的那篇文章提供了可行的新研究范式，我们将其称为新一代精准医学，即蛋白质组学驱动的精准医学（PDPM）。

在这项研究中，我们通过对肝癌患者样本蛋白质组的大数据分析，可以将同一病理分型的肿瘤进一步分为三个亚型，且亚型的分类与预后密切相关，并在预后最差的亚型中发现胆固醇代谢发生了重编程。进一步研究发现，通过抑制候选药靶——胆固醇酯化酶SOAT1，能有效抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。此外，在胃癌、前列腺癌、肾癌和甲状腺癌等肿瘤中，也发现胆固醇酯化酶和患者较差的预后相关。该发现为发展新型抗癌药物提供了重要基础。因此，我们提出“蛋白质组学驱动的精准医学新时代已经开启”。

“慧眼”将开创智慧医学范式

记者：贺院士，您提出的“慧眼”计划是下一个新的目标吗？您对它有什么期许吗？

贺福初：随着这种数据驱动而非假设驱动研究的积累，多维动态而非一维静态数据的丰富，人体细胞与内外环境间信息的集成，将在更高层次获得对人类个体、人与自然环境、人与社会的全新认知，推动智慧医学的到来。基于这些，我们提出了“人体蛋白质组导航计划”（Proteomic navigator of the human body，又称π-HuB），简称为“慧眼”计划。

该计划的愿景是在全球统一的技术标准与数据共享模式下，全人类共同探索人类未知前沿，揭示宇宙中最复杂物质系统——“人体”的蛋白质组谱系及其构成原理与演变规律，系统阐释人类发育、衰老及重大疾病发生发展机制，并依此制订覆盖人类生命全周期的精准防控、诊治、康养策略，开创智慧医学新范式，为推动构建人类卫生健康共同体提供中国方案。

文：健康报记者 郑颖璠

编辑：管仲瑶 郑颖璠

校对：马杨

审核：徐秉楠 闫龑

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