100度到1000度的变化（32摄氏度下的神奇转变）

修复身体的水凝胶

在上一节我们讲到，捷克化学家奥托·威特勒不仅成功将水凝胶用于隐形眼镜镜片材料，还预见了水凝胶更为广阔的前景。他高瞻远瞩地指出，生物医学的不断发展需要许多能够与生物的组织器官直接接触的材料，而现有的许多材料会对生物体产生不同程度的刺激，因此难以胜任。相反，水凝胶由于大部分的组成成分是水，与组织器官接触时产生的刺激很小，可以非常安全地使用[1]。例如，当我们身体组织器官的某些部分受到损伤时，在修复的过程中，需要额外提供一些材料作为支撑。在这种情况下，水凝胶无疑是一个很好的选择。

一些研究人员还做了进一步的思考。他们想到，水凝胶进入身体一次不容易，不如多带点“大礼”——药物。许多药物的分子都能溶于水，如果把它们和经过交联的水溶性聚合物一起添加到水中，那么药物就会和水分子一起被包裹在水凝胶中。如果把这样的封装了药物的水凝胶放到人体内部，那么药物就会逐渐从水凝胶中跑出来，从而起到治疗的效果。

有的朋友可能要问：如果需要服药，把药物做成片剂或者胶囊吃下去，或者制成注射液注射进体内不就行了，何必这么麻烦呢？的确，口服或者注射无疑是最简单的让药物进入体内的办法，然而弊端也很明显：我们服用药物，许多时候都是希望它治疗特定的组织器官的病症。但是经过口服或者注射而进入体内的药物不会老老实实呆在某个器官周围，而是随着循环系统满世界游荡。在周游人体的过程中，相当一部分药物分子还没有来得及对目标器官发挥作用就被代谢掉排出体外。因此我们常常是刚刚吃过药没多久，医生又来提醒我们下一次服药了。而且当药物与其他组织器官相接触时，还可能产生不必要的副作用。

当然了，在通常情况下，这些并不是太大的问题。为了早日战胜病魔恢复健康，每日按时服药并不是什么难事，头晕眼花之类轻微的副作用也可以忍受。但在另外一些情况下，例如药物非常宝贵，或者副作用太严重，常规的让药物进入人体的方法可能就不再合适了。相反，如果把药物封装在水凝胶内，再放到需要治疗的组织器官附近，那么药物不仅可以缓慢地从水凝胶中释放出来，而且一进入体内就直接到目标组织器官内发挥作用，不仅提高了药物的效率，还有可能降低药物的副作用。

然而无论水凝胶进入体内是单纯起到支撑作用，还是用于释放药物，都需要解决一个重要的环节，那就是如何让水凝胶进入体内。有的朋友可能会不假思索地回答：开刀呗。可是说起来容易做起来难，一次手术的完成要经历术前的消毒、麻醉，手术中的操作和术后的康复等诸多环节。手术需要耗费的大量资源和随之而来的巨大风险往往足以抵消水凝胶带来的诸多优势。

面对这个难题，有的研究人员提出了一个大胆的想法：能不能用注射的方法让水凝胶进入体内呢？

或许你觉得研究人员脑洞开得太大了，要让一大块固体通过细细的针眼无异于天方夜谭。但有了聚（N-异丙基丙烯酰胺），实现起来还真不是那么困难的事。

如何让水凝胶穿过针眼？

在前面我们提到，聚（N-异丙基丙烯酰胺）是一种聚合物。我们通常见到的聚合物都是由无数小分子通过化学反应相互连接而得到的，这样的小分子称为这种聚合物的单体，聚（N-异丙基丙烯酰胺）的单体就是N-异丙基丙烯酰胺。

如果把N-异丙基丙烯酰胺与另外一种单体，例如聚丙烯酸钠的单体丙烯酸钠相混合。在合适的条件下，它们可以一起发生聚合反应，我们称之为共聚。共聚得到的聚合物分子这一段长得像聚（N-异丙基丙烯酰胺），那一段却又是聚丙烯酸钠的结构。这两种化学结构的出现没有规律，完全是随机，所以这样的聚合物被称为无规共聚物。

如果把这样的无规共聚物放入水中会怎样呢？聚丙烯酸钠也可以溶于水，但它并不像聚（N-异丙基丙烯酰胺）那样，温度一高就从水中分离出来。所以，当温度低于摄氏32度时，整个无规共聚物当然可以溶在水中。如果温度升高到32摄氏度以上，聚合物分子中有聚丙烯酸钠结构的地方仍然可以溶于水，而那些聚（N-异丙基丙烯酰胺）的结构却试图从水中沉淀出来聚在一起。这样一来，原本是线性的一个个分子就被不溶于水的聚（N-异丙基丙烯酰胺）连接起来，虽然没有发生任何化学反应，仍然形成了一个三维的网络，这样的作用我们称之为物理交联。有了三维的聚合物网络，又有了水，会发生什么？当然是形成了水凝胶。

读到这里，相信聪明的读者已经明白如何不经过手术就让水凝胶进入体内：如果我们事先将前面提到的无规共聚物、水以及能溶于水的药物混合在一起，只要温度控制在32摄氏度以下，它们就会以溶液的形式存在，可以毫不费力地经由注射器注射进体内。进入体内后，由于体温要高于32摄氏度，因此聚（N-异丙基丙烯酰胺）发生从溶于水到不溶于水的转变，从而让溶液转变为水凝胶，并呆在特定的位置 [2,3]。

左：在4摄氏度的低温下，含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）的无规共聚物能够溶于水形成溶液后；右：温度升高到37 oC后，由于聚（N-异丙基丙烯酰胺）在水中溶解度下降，原本自由流动的溶液变成不再流动的水凝胶 （图片引自参考文献[4]）

那么实际效果怎样呢？非常棒。实验表明，基于聚（N-异丙基丙烯酰胺）的无规共聚物在配成水溶液后，进入体内后仅仅需要几秒时间就会变成水凝胶，所以我们无需担心溶液进入体内后会到处乱跑[2-4]。我们不仅可以事先在溶液中加入水溶性的药物分子，让药物在进入体内后被包裹到水凝胶中，从而实现缓慢而定向的释放，还可以用类似的方法将干细胞封装在水凝胶内，让干细胞在水凝胶搭起的“临时住处”中分化繁殖，从而达到修复组织器官的目的。

看到这里，你是否对已经对聚（N-异丙基丙烯酰胺）的“独门绝技”佩服的五体投地了？然而问题到这里还没有完全解决。凭借聚（N-异丙基丙烯酰胺）的神奇转变，我们虽然无需手术就可以将水凝胶植入人体，但水凝胶的任务完成后，总不能让它一直留在身体中吧？聚（N-异丙基丙烯酰胺）不能被我们的身体吸收或者降解，所以要将它取出来，患者仍然免不了要经受皮肉之苦，这就严重限制了聚（N-异丙基丙烯酰胺）的应用。

幸运的是，研究人员经过冥思苦想，终于找到了克服这一难题的办法，而其中的秘诀，就在于前文提到的“共聚”二字。

（未完待续）

参考文献和注释：

[1] Otto Wichterle and Drahoslav Lim, “Hydrophilic Gels for Biological Use”, Nature, 1960, 185, 117-118

[2] Leda Klouda, Antonios G. Mikos, “Thermoresponsive hydrogels in biomedical applications”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2008, 68, 34-45

[3] Leda Klouda, “Thermoresponsive hydrogels in biomedical applications A seven-year update”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2015, 97, 338-349

[4] Zhenqing Li, Xiaolei Guo, Satoshi Matsushita, Jianjun Guan,” Differentiation of cardiosphere-derived cells into a mature cardiac lineage using biodegradable poly(N-isopropylacrylamide) hydrogels”, Biomaterials, 2011, 32, 3220-3232