脑肠轴理论（年度特别推荐两张一图读懂）

12 月 10 日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：肠脑轴，帕金森病，阿尔茨海默病，血脑屏障，IBS，IBD，脑网络，进食调控。 ​​ ​​​

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一图读懂菌群-肠-脑轴互作（综述）

Annual Review of Medicine——[13.739]

① 肠-脑-菌群（GBM）通过免疫、神经、内分泌等途径发生双向互作；② 内感受维持肠脑轴稳态，其信号异常与肠脑互作障碍相关；③ 菌群通过3类信号分子作用于CNS：食物相关代谢物（如SCFA）、内源性分子的代谢物（如次级胆汁酸、色氨酸代谢产物）、微生物胞壁组分（如LPS）；④ GBM轴信号需通过肠屏障和血脑屏障，菌群、炎症信号和应激等可调节其通透性；⑤ IBS存在肠脑互作改变，但菌群作用不明，靶向GBM的疗法有饮食干预、药物和认知行为治疗等。

【主编评语】

Annual Review of Medicine发表的综述，从系统的视角介绍了肠-脑-菌群（GBM）轴的互作途径、信号分子和屏障，并以肠易激综合征（IBS）为例回顾了GBM相关研究进展。我们特意将配图编译为一图读懂，希望能助你长知识。（@mildbreeze）

【原文信息】

The Gut–Brain Axis

2021-10-20, doi: 10.1146/annurev-med-042320-014032

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Science：肠-脑轴中的炎症信号（一图读懂）

Science——[47.728]

① 多种免疫细胞和神经等非免疫细胞形成复杂互作网络，调控大脑和肠道的炎症反应；② 肠脑轴中，炎症信号经系统-体液（肠源炎症因子、HPA轴）、细胞免疫（压力诱导的菌群失调促进免疫细胞活化、肠道免疫细胞迁移入脑、菌群相关代谢物影响大脑免疫细胞功能）和神经（迷走、背根神经节）途径，双向传递炎症信号；③ 自闭症（母肠→胎脑）、IBD和IBS（迷走神经调控肠巨噬细胞）、肥胖（肠屏障损伤、菌群失调促进大脑炎症）等疾病中存在肠脑轴的炎症​，活化的肠道免疫细胞进入大脑可促进多发性硬化、卒中和帕金森病。

【主编评语】

Science发表了由4篇综述组成的炎症主题的特刊，包括这篇关于肠脑轴的文章。这篇综述中，作者讨论了参与肠-脑轴的炎症信号传递的分子和细胞机制，强调肠道和大脑在炎症相关疾病中的相互作用。我们特别将配图编译为一图读懂，希望能助你长知识。（@mildbreeze）

【原文信息】

Signaling inflammation across the gut-brain axis

2021-11-26, doi: 10.1126/science.abi6087

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环境微生物毒素经肠脑轴引发帕金森病

Gut——[23.059]

① 口服微生物神经毒素β-N-甲氨基-L-丙氨酸（BMAA），导致小鼠回肠粘膜菌群改变，使调节肠粘膜免疫的分节丝状菌大幅减少，伴随肠道和系统性炎症增加、肠屏障和黑质血脑屏障损伤；② BMAA还靶向中脑线粒体，造成线粒体功能障碍、断裂和心磷脂暴露，激活神经天然免疫；③ BMAA可引起从肠至脑的α突触核蛋白聚集（可能通过迷走神经）；④ 这些会促进神经炎症，造成黑质变性、多巴胺能神经元丢失，引起帕金森样的运动功能障碍。

【主编评语】

帕金森病可能始于肠道，由微生物或其毒素引起，促进肠道慢性炎症最终影响大脑。此前研究表明，β-N-甲氨基-L-丙氨酸（BMAA）是一种具有神经毒性的环境微生物毒素，由蓝细菌产生，可存在于水产食品中，被认为是诱发肌萎缩侧索硬化一帕金森痴呆综合症等神经退行性疾病的重要环境因子。Gut近期发表的一项研究在小鼠中表明，长期饮食摄入BMAA可引发一系列的肠道、炎症和神经事件，重现从肠至脑的帕金森病理进展。这些发现强调了对食品中BMAA的监测和控制的重要性。（@mildbreeze）

【原文信息】

Footprints of a microbial toxin from the gut microbiome to mesencephalic mitochondria

2021-11-26, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326023

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肠道菌群通过小神经胶质细胞调节小鼠大脑的Aβ淀粉样变性

Journal of Experimental Medicine——[14.307]

① 断奶前的APPPS1-21雄性小鼠经高剂量抗生素处理7天，可减少Aβ淀粉样变性、小神经胶质细胞的斑块定位形态、Aβ相关的退行性变；② 将APPPS1-21小鼠或野生型小鼠的粪菌移植给抗生素处理后的APPPS1-21雄性小鼠，可恢复上述表型；③ 抗生素处理可显著改变APPPS1-21雄性小鼠的转录谱，而粪菌移植可恢复；④ CSF1R抑制剂可导致小神经胶质细胞缺失，使抗生素处理无法减少APPPS1-21雄性小鼠的Aβ淀粉样变性。

【主编评语】

先前的研究发现，长期使用抗生素可诱导APPPS1-21雄性小鼠（阿尔兹海默症模型）的肠道菌群失调，并导致β淀粉样蛋白（Aβ）病理减少及斑块相关小神经胶质细胞的表型变化。Journal of Experimental Medicine上发表的一项最新研究结果，发现抗生素诱导的小鼠大脑Aβ淀粉样变性减少依赖于小神经胶质细胞。（@aluba）

【原文信息】

Gut microbiota–driven brain Aβ amyloidosis in mice requires microglia

2021-12-02, doi: 10.1084/jem.20200895

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菌群相关代谢物TMA和TMAO对血脑屏障有相反的调节作用

Microbiome——[14.65]

① 对脑血管内皮细胞系的体外实验表明，生理浓度的TMA会破坏紧密连接、增加血脑屏障（BBB）通透性，而生理浓度的TMAO可增强BBB完整性；② TMAO显著上调了4个BBB相关基因表达，其中ANXA1信号介导了TMAO对BBB的保护作用；③ 小鼠中，TMAO处理可短暂增强BBB完整性，抵抗LPS炎症损伤对BBB的不良影响，改变大脑基因表达；④ 长期低剂量补充TMAO可防止LPS轻度炎症应激诱导的小鼠BBB破坏和记忆障碍，伴随对星形胶质细胞和小胶质细胞的脑区选择性调节。

【主编评语】

肠道菌群和大脑之间的互作，可通过菌群代谢产物来介导。源自膳食胆碱和左旋肉碱的​菌群相关甲胺类代谢产物，比如氧化三甲胺（TMAO）及其前体三甲胺（TMA），被认为与血管疾病有关，但它们对血脑屏障（BBB）的影响尚需研究。Microbiome近期发表的一项研究结合了细胞和小鼠实验，发现生理浓度的TMA和TMAO可直接作用于BBB，对BBB完整性造成相反的影响，并表明TMAO有助于抵抗炎症损伤对BBB和认知功能的不良影响。该研究强调了BBB是肠-脑轴中的一个关键界面，并拓展了关于微生物代谢物对大脑影响的认知。（@mildbreeze）

【原文信息】

Regulation of blood-brain barrier integrity by microbiome-associated methylamines and cognition by trimethylamine N-oxide

2021-11-27, doi: 10.1186/s40168-021-01181-z

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认知行为疗法通过脑-肠轴干预IBS

Microbiome——[14.65]

① 纳入34名肠易激综合征（IBS）患者的接受认知行为疗法（CBT）前后的粪便样本；② 与非应答者相比，CBT应答者的基线粪便5-羟色胺水平增加，并且表现为肉毒杆菌增加、拟杆菌属减少；③ 微生物组预测CBT响应精度较高；④ 随着CBT的干预，应答者表现出感知运动、脑干等区域的功能连接性下降、脑白质完整性改变等，并且脑部的这些变化与拟杆菌丰度增加等微生物变化有关；⑤ 因此，微生物外围信号可以调节CBT影响的中枢过程进而产生IBS腹部症状。

【主编评语】

消化道和脑部双向信号对IBS均产生影响。最近的一项84名接受认知行为疗法（CBT）的肠易激综合征（IBS）患者的双亲随机、对照、平行研究，发现CBT可持续改善其胃肠道症状。本文基于其中34名CBT患者的粪便样本，探究了微生物在CBT干预IBS过程的作用，以及其中脑肠轴的改变。研究结果显示，CBT响应与脑部网络和肠道微生物的协同改变有关。（@Bingbing）

【原文信息】

Cognitive behavioral therapy for irritable bowel syndrome induces bidirectional alterations in the brain-gut-microbiome axis associated with gastrointestinal symptom improvement

2021-11-30, doi: 10.1186/s40168-021-01188-6

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国内团队：多组学分析揭示肠炎患者焦虑抑郁行为与菌群的关系

Gut Microbes——[10.245]

① 纳入129例溃疡性结肠炎（UC）患者 (抑郁/非抑郁或焦虑/非焦虑) 111例非UC患者(抑郁焦虑或健康)，多组学分析UC中抑郁/焦虑与菌群的关系；② 过半UC患者焦虑/抑郁，菌群多样性较低，乳杆菌和肠球菌属增加，普氏菌和毛螺菌属减少。四环素生物合成和维生素B6代谢下调；③ 其血清2-脱氧-D-核糖、L-哌啶酸及多种免疫球蛋白减少，相关菌群、代谢物及蛋白间紧密相关；④ 给予2-脱氧-D-核糖和L-哌啶酸可降低结肠炎小鼠抑郁样行为并改善其炎症反应。

【主编评语】

这是刚刚发表在Gut Microbes上的南京中医药大学附属医院陈玉根、施国平、朱磊及其团队的一份工作。利用多组学联合分析，揭示了在活动期溃疡性结肠炎（UC）患者中抑郁焦虑与肠道菌群的关系。值得注意的是，抑郁/焦虑UC患者的肠道菌群结构紊乱，菌株之间的共生或拮抗关系减弱。（@好雨）

【原文信息】

Depression and anxiety in patients with active ulcerative colitis: crosstalk of gut microbiota, metabolomics and proteomics

2021-11-21, doi: 10.1080/19490976.2021.1987779

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肠道菌群与脑网络连接之间的多变量关联模式

Gut Microbes——[10.245]

① 纳入58名健康女性，进行脑核磁共振成像和粪便菌群分析，通过大脑连接的独立成分分析（LICA），研究肠道菌群和4个脑网络连接间的多变量关联模式，得到10个独立成分；② 分析同时涉及大脑连接和菌群相对丰度的4个成分，揭示出不同脑网络和细菌类群的差异性贡献，以及脑网络与特定细菌丰度的关联；③ 其中，普氏菌属的丰度与所有脑网络都相关，双歧杆菌属的丰度则与默认模式网络（DMN）和额顶注意网络（FPN）相关。

【主编评语】

Gut Microbes近期发表研究，首次探索了健康人的肠道菌群与脑网络连接间的多变量关联模式，为未来研究奠定基础。（@mildbreeze）

【原文信息】

Multivariate associative patterns between the gut microbiota and large-scale brain network connectivity

2021-12-02, doi: 10.1080/19490976.2021.2006586

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Nature：小脑是抑制食欲的关键

Nature——[49.962]

① 对遗传性多食症患者和小鼠的分析发现，外侧小脑深部核团DCN神经元对食物做出反应；② DCN前部外侧亚核aDCN-Lat神经元的激活减少小鼠的进食，且不导致补偿性进食效应；③ 激活aDCN-Lat区域表达Spp1,Miat和Crhr1的I类谷氨酸能神经元可以显著抑制动物食物摄取；④ aDCN-Lat神经元的激活抑制小丘脑弓状核饥饿敏感的AgRP营养神经元；⑤ aDCN-Lat神经元的激活提高腹侧纹状体多巴胺基础水平，从而抑制VTA-DA神经元的敏感性，抑制食物摄取。

【主编评语】

肥胖是目前全球面临的重要健康问题之一。通过限制食物摄取会显著影响机体代谢的稳态，而用药物针对后脑和下丘脑调控食物摄取神经回路干预并不能有效的维持减肥的效果，提示人脑中可能存在其他对于食物的摄取的调控机制。但具体涉及到哪些神经元，机制如何并不清楚。近期一篇发表在Nature的研究工作，通过逆转化医学研究方法，从一种患者缺乏饱腹感的遗传性疾病，普拉德-威利综合征出发，通过解剖学、分子学和功能学的研究方法发现小脑中前部深层小脑核（aDCN）中具有一个显著影响饱腹感的神经元集合。这些神经元受进食或者营养元素激活，通过增加纹状体多巴胺水平终止食物摄入。但该过程并不会导致代谢产生代偿性变化。这一新的、保守的食物摄取调控神经元集合，可作为重要的靶点用于临床饮食管理。（@Zhonghua）

【原文信息】

Reverse-translational identification of a cerebellar satiation network

2021-11-17, doi: 10.1038/s41586-021-04143-5

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Cell子刊：饱腹神经信号经肠脑轴抑制果蝇过度进食

Neuron——[17.173]

① 表达利尿激素44（DH44，一种神经肽）的神经元是果蝇的营养传感器，但只在饥饿时活动；② 鉴定出抑制DH44神经元的2个外周饱腹信号：由机械感受通道Piezo介导的摄食后嗉囊（果蝇类似胃的器官）扩张，以及腹腔神经索（VNC）中响应体内葡萄糖水平升高的神经介肽/Hugin分泌神经元；③ 一部分DH44神经元表达Piezo并投射到嗉囊；④ 在DH44神经元中敲低piezo，或者沉默VNC中的Hugin神经元，能刺激DH44神经元活性、促进饱腹果蝇摄食。

【主编评语】

营养传感器使动物能够识别富含特定营养素的食物。利尿激素44（DH44）神经元是果蝇的营养传感器，能帮助果蝇检测糖类，在饥饿期间活动。然而，DH44神经元的调节机制尚不清楚。Neuron发表的这项研究对此进行了探索，鉴定出两种不同的饱腹感信号，在进食状态下通过肠脑轴的神经机制，抑制果蝇的DH44神经元，从而抑制对糖的过度摄入。（@mildbreeze）

【原文信息】

Periphery signals generated by Piezo-mediated stomach stretch and Neuromedin-mediated glucose load regulate the Drosophila brain nutrient sensor

2021-05-19, doi: 10.1016/j.neuron.2021.04.028

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感谢本期日报的创作者：CHEN，mildbreeze，陈国忠，aluba，徐硕，CLEAP，miguel，吴芹

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