怎么确定神经性纤维瘤（深入了解I型神经纤维瘤的诊断方式）

导语：I型神经纤维瘤的缺陷影响包括大脑在内的多个系统，并且与认知缺陷（例如视觉空间感知、执行功能、注意力、社会功能和学习方面的缺陷）密切相关。患有I型神经纤维瘤的儿童应在生命早期通过神经和心理筛查评估并密切监测认知缺陷是否存在以及发展进度，及早地发现缺陷并接受特定的教育和治疗。

一、I型神经纤维瘤患者的辅助检查方法，以下这4点，临床上较为常见

1、组织病理

咖啡斑：咖啡斑表现为界限清楚的色素沉着斑，损害处表皮内多巴阳性反应，提示黑色素细胞活性增加，黑素细胞数量增多，角质形成细胞和黑素细胞内散在分布异常大的黑素颗粒，即巨大黑素体，直径可达数微米。临床上可与雀斑相鉴别，因雀斑基底层黑素细胞不增加。

神经纤维瘤：组织学特点鲜明，表现为边界清楚、息肉状或无蒂的真皮或皮下肿瘤。病理学可见肿瘤由排列疏松的梭形细胞组成，瘤细胞间界限不清，嗜酸性胞质，细胞核呈细长波浪状，细胞镶嵌在纤维胶原样基质中，视野中可见一根粗大的神经干。肿瘤常见散在分布炎症细胞，多为肥大细胞。

2、皮肤镜

神经纤维瘤在诊断上依据临床表现等诊断并不难，但是对于仅有孤立的色素异常的皮肤表现，皮肤镜检查就起到了一定的辅助诊断的作用，神经纤维瘤的皮肤镜表现目前为止有以下几点：①外围色素网络：有规则或不规则的褐色网状物，延伸到病变的边缘；②周围有褐色晕环：边缘连续或不连续的深褐色或浅褐色均匀的色素沉着。

③指纹样结构：棕色，精细，平行的绳状结构；④血管：病变中观察到的任何类型的血管；⑤裂隙：不规则线性隐窝；⑥粉红色无定形区域，即粉色至红色区域；⑦疤痕样区域：不透明的白色明显区域。

3、皮肤反射式共聚焦显微镜

皮肤反射式共聚焦显微镜又称为皮肤CT，即RCM。研究显示，咖啡斑表现为皮肤中黑色素的沉积增加，表皮出现鹅卵石样花纹，在真表皮连接处中呈环状花纹，大小和形状无变化。真皮和正常皮肤无区别。RCM下，容易与皮肤色素沉着和黄褐斑鉴别。

4、磁共振成像

磁共振成像（MRI）可作为排查神经纤维瘤患者的其他系统病变的辅助手段，大脑T2加权MRI上的高强度病变（以前称为未识别的明亮物体）是良性的非进行性病变，可能是由异常髓鞘化或神经胶质变性引起的，在儿童中比在成人I型神经纤维瘤中更为常见，被认为是幼儿I型神经纤维瘤的有用诊断标准。

这些病变的存在可以帮助诊断I型神经纤维瘤，但是对于在试验期间可能无法保持静止状态的儿童，不建议在麻醉下进行MRI。此外，还有全身MRI可用于检测和辨别内脏和骨肿瘤、Ⅱ型神经纤维瘤和神经鞘瘤病等。

二、Ⅰ型神经纤维瘤患者应该如何诊断？了解疾病的诊断标准，尽早诊治

1987年美国国立卫生研究院建立了关于神经纤维瘤临床诊断的7条标准，包括3种皮肤表现，即咖啡色斑点，皱褶部位的雀斑和皮肤神经纤维瘤。满足以下条件2条及以上即可诊断：①青春期前的患者有6个或6个以上的牛奶咖啡斑，直径＞5mm，成人则最大直径应＞15mm；②2个或2个以上的神经纤维瘤或一个从状神经纤维瘤。

③2个或2个以上的Lisch小结；④视神经胶质瘤；⑤明显的骨发育异常；⑥腋部或腹股沟区有雀斑样色素沉着；⑦直系亲属罹患该病。神经纤维瘤除了以上常见的皮肤表征外，还可能有一些不常见的皮肤表现，例如蓝红色斑块、血管瘤、青少年黄色肉芽肿、黑素瘤、贫血痣和假萎缩性黄斑，要注意观察以及进一步检查诊断，以防漏诊。

大约46%的散发I型神经纤维瘤（即新生突变）患者在1岁前不符合标准。如果怀疑有I型神经纤维瘤，则有必要每年监测直到儿童晚期，因为97%至少有一种I型神经纤维瘤特征的儿童最终在8岁时才达到诊断标准。

三、Ⅰ型神经纤维瘤治疗方法有很多，手术治疗较常见，科学服药是关键

Ⅰ型神经纤维瘤分类多，临床表现各有不同，目前主要是以手术治疗为主，其他包括药物治疗、激光以及基因学治疗等，而对于仅仅只有牛奶咖啡斑表现而无其他任何表型的患者来说，观察即可。

事实上，I型神经纤维瘤患者患恶性肿瘤的风险增加，预期寿命比一般人群短10～15年。I型神经纤维瘤的主要管理方法是以患者为中心的纵向护理，对临床表现进行年龄特异性监测，目的是在并发症发生时对其进行早期识别和对症治疗。

1、手术

手术治疗是I型神经纤维瘤治疗方法中最常用的方法，目前的临床实践显示，手术治疗不会引起新发神经纤维瘤产生，也不会导致未切除干净部位组织恶变/I型神经纤维瘤的手术治疗根据临床表型有一定的指征，对于瘤子体积比较小的，可以直接完整切除；瘤体体积比较大的，对周围组织神经等产生了压迫或导致功能障碍的，可手术切除。

已经浸润侵犯其他系统，包括中枢神经系统、内脏等；瘤体短时间内增长过快，可手术切除并行病理检查；造成骨损害，由于瘤体浸润导致骨骼畸形的；对瘤子引起的外观异常有要求的，或者因为瘤体引起疼痛的，可局部切除。

颅面神经纤维瘤不但影响美观，而且颅面解剖非常复杂，存在许多血管和神经，尤其是面神经，使得大部分肿瘤难以切除，应用肿瘤切除和鼻唇沟重建的一期手术治疗颅面神经纤维瘤，该术式在功能性和美容性两方面均能达到良好的手术效果。眶颞区丛状神经纤维瘤由于其重要的功能和对面部美容的重要性而面临更大的挑战。

眶颞丛状神经纤维瘤表现为重度上睑下垂、外翻、泪腺功能障碍甚至失明等复杂症状。这些问题是很难处理的，因为简单地大规模去肿瘤不能解决问题。因此，在不同的患者中有不同的手术治疗方法，如前提肌切除术、外眦复位、额肌悬吊、钛网板眼眶重建等。

将提额术与眼睑成形术结合双折成形及大手术切除可成功治疗上睑内翻及重度眉毛上睑下垂的眶颞丛状神经纤维瘤患者。对于I型神经纤维瘤伴发血管病变，仍是以手术治疗为主。手术切除可应用于有大动脉瘤的患者，血管病变狭窄可手术血管重建，血管移植等。

I型神经纤维瘤伴发血管病变一般为向心性生长，血管管壁变薄、变脆，弹性降低，病变组织易形成窦腔，且易破裂出血，出血量大而不易止血，所以针对伴发血管病变的I型神经纤维瘤患者，手术前需要MRI或超声等对血管病变位置，窦腔大小、血管交通情况进行评估。

也可对瘤体进行栓塞待其变小后进行手术，或者对瘤体的供血动脉进行栓塞。I型神经纤维瘤大多都是无包膜且边界不清、血供丰富的瘤体，手术治疗的关键在于确定切除的范围，做好手术术前准备、手术操作以及瘤体切除后对创面的修复。

2、药物

针对I型神经纤维瘤发病机制的研究显示，I型神经纤维瘤主要与Ras、MEK、ERK等有关，针对这些信号通路的特定性阻断药物成为治疗的主要方向。甲磺酸伊马替尼是一种抗肿瘤药物，一般用来治疗恶性肿瘤如慢性髓系白血病、不能切除的恶性胃肠道间质肿瘤，亦可用于不能切除或转移的隆起性皮肤纤维肉瘤。

Ⅱ期临床试验显示，甲磺酸伊马替尼可用于治疗瘤体体积较大却因为靠近身体重要器官而无法手术切除的从状神经纤维瘤患者，以减小瘤体体积。西罗莫司是是大环内酯类免疫抑制剂，针对哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白的一种药物。mTOR作为细胞分解代谢和合成代谢的总开关，控制蛋白质的转录翻译、血管生成、细胞运动和增殖。

西罗莫司可抑制mTOR通路，已被证明对I型神经纤维瘤患者的丛状神经纤维瘤的肿瘤大小和相关症状具有有效的控制作用。他汀类药物，即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，是目前最有效的降脂药物。

近年来，研究发现他汀类药物具有多方面非降脂作用，具有缓解器官移植后的排异反应、治疗骨质疏松症、抗肿瘤、抗老年痴呆等多种作用。但应用具有学习障碍的I型神经纤维瘤小鼠模型以及随机对照实验显示，辛伐他汀并未显示出认知功能的改善。

尽管洛伐他汀的I期研究显示认知功能有所改善，但II期试验并未显示出任何益处。到目前为止，还没有足够的证据证明他汀类药物用于治疗I型神经纤维瘤个体的认知障碍。贝伐单抗是一种抑制肿瘤血管生成的药，能与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性。

恶性肿瘤中应用贝伐单抗可抑制血管增生，控制肿瘤发展，对于伴发血管病变的良性肿瘤I型神经纤维瘤，也是可以尝试应用治疗的。替非法尼是法尼基转移酶抑制剂，可抑制Ras活性。Ras蛋白的法尼基化和香叶酰化对随后转移到Ras途径的细胞膜转运至关重要。

结语：I型神经纤维瘤患者常伴发心血管疾病，包括先天性的发育缺陷和后天表现，I型神经纤维瘤的异常可能导致血管内皮细胞和平滑肌细胞的异常，从而致病。药物是治疗I型神经纤维瘤的一个重要方面，随着对神经纤维瘤发病机制和临床研究的不断探索和认识，药物应用会有更大的突破。