让人震撼的五个生物学知识（每月盘点八月伊始）

美国首例CRISPR基因治疗的镰刀型细胞贫血症患者

来自密西西比州的41岁妇女维多利亚·格雷（Victoria Gray）在出生时患有镰刀形细胞贫血症（sickle cell anemia），这是一种因基因突变改变红细胞形状而导致患者经常疼痛和虚弱的疾病。到目前为止，找到具有兼容性的供体造血干细胞进行异体移植是治疗镰刀形细胞贫血症患者的有效方法。但是，这种方式仅对10%的患者有效，毕竟找到一个与患者兼容的配体概率很低。研究人员认为，如果通过基因治疗恢复格雷患者血液红细胞的形状，完成人体正常的携氧运输功能，那么会有更多的镰刀形细胞贫血症患者被治疗。

“已经有很多研究表明，增加胎儿血红蛋白是一种可行的治疗策略。它可以防止有缺陷的血红蛋白S 在红血球中凹陷。”美国得克萨斯州贝勒医学院血液学家维维安·希恩（Vivien Sheehan）说。

研究人员以血液红细胞中的bcl11a基因为靶点——bcl11a在血液红细胞中会抑制胎儿血红蛋白的形成——通过CRISPR技术敲除该基因，促使红细胞产生更多的胎儿血红蛋白，防止镰刀型细胞的产生。为此，研究人员从格雷的骨髓中提取了干细胞，通过CRISPR技术敲除bcl11a基因，然后将基因编辑的干细胞回输到患者体内，经过血液系统进入骨髓，开始产生胎儿血红蛋白。但随着时间的推移，胎儿血红蛋白会急剧下降，机体通常用β-血红蛋白或血红蛋白S代替。

格雷是美国首例使用CRISPR技术治疗镰刀型细胞贫血症的患者，全球第二名CRISPR技术治疗的患者。根据Crispr Therapeutics公司在今年2月份宣布的一项研究，第一名患者在德国接受了治疗，治疗对象是一名β地中海贫血症患者。根据最新报道，这名患者（其身份尚未披露）病情正在改善。

然而，这种治疗并非没有风险。研究人员把在体外编辑的干细胞回输到患者体内之前，他们必须用放射疗法和化学疗法破坏未经编辑的干细胞。如果不做这样的处理，未经编辑的干细胞将会继续产生患病的红细胞，其速度远远超过经基因编辑的干细胞产生的正常红细胞的速度。因此，为了确保正常红细胞的产生，必须要先损伤产生镰状细胞的原始干细胞。

“对于镰刀型细胞贫血症的治疗，研究人员只是编辑了一种单一类型的细胞，这意味着这些改变只会影响被治疗的个体，不会传给其他代人。换句话说，实验性治疗包含在一个人的一种细胞中——红细胞成为唯一受影响的细胞类型。”美国得克萨斯州莱斯大学生物工程学院的研究人员说，“使用CRISPR也会产生一定的意外风险。CRISPR旨在将一个基因的双链切开，但不可避免地会产生脱靶。即便目前出现的一些非常精确的CRISPR版本，脱靶的削减数量也永远不会为零。”

“增加胎儿血红蛋白是否是一种长期的解决方案，以及使用CRISPR是否有任何无意的影响，可能需要研究人员长期观察格雷患者，也包括其他疾病患者。现在下结论还为时过早，但我们仍然渴望这是一种行之有效的治疗镰刀型细胞贫血症的手段。”希恩说。

真核蛋白翻译的作用机制迎来新发现

真核蛋白翻译起始因子eIF4E (eukaryotic initiation factor 4E）与eIF4A1、eIF4G共同组成eIF4F复合物，可特异性识别并结合mRNA 5'端的帽子结构。其中，eIF4E可将eIF4A1带到mRNA 5'端，让eIF4A1发挥解旋酶活性来打开mRNA 5'端的二级结构。研究表明，eIF4AI与肿瘤的发生、进展有着一定的关联，正逐渐成为肿瘤研究领域的新兴靶标。

由于eIF4AI的抑制剂结构复杂，因此，研究人员还未能精确找到这些抑制剂与eIF4AI的结合位点及作用机制，从某种意义来说，这将大大限制研究人员对eIF4AI抑制剂自身结构、衍生结构的深入研究。2019年8月8日，复旦大学医学院生物化学与分子生物学系代谢分子医学教育部重点实验室党永军团队在eIF4AI抑制剂的作用机制方面取得了进展性工作，揭示了eIF4AI的ATP水解酶和RNA解旋酶偶联的最新机制。此外，该团队发现了天然产物血根碱可以显著抑制eIF4AI的生物活性，进而抑制eIF4AI与mRNA 5'端的帽子结构的结合。最后，该团队还解析了eIF4AI与抑制剂结合的晶体结构，为研究eIF4AI与其抑制剂的作用机制提供了有利的研究基础。

深度学习系统——一种及早、持续预测急性肾损伤的应用方法

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是指由多种病因引起的肾功能快速下降而出现的临床综合征。在严重的情况下，它可能会导致死亡。急性肾损伤通常发生在正在接受治疗的患者身上，需要医院工作人员采取紧急措施以阻止进一步的不可逆肾损伤。因此，对病情的早期预测尤为必要，据估计，11%的患者死亡是由于医务人员未能及时识别、治疗恶化的病情。

要实现这一目标，需要在最短的时间内对患者病情进行及早预测。近日，研究人员利用深度学习系统，对患者未来恶化的风险进行及早并持续的预测。相关研究结果发表在国际期刊《自然》（Nature）上。研究人员为深度学习系统提供了703782名急性肾损伤患者的病情数据（其中包含172名住院患者和1062名门诊患者），通过该系统总结、分析这些患者之间的病情差异。随后，研究人员重新运行这些数据并以此来测试深度学习系统是否可以做到有效、及早地预测患者的肾损伤程度。该系统预测了55.8%的急性肾损伤住院患者病情恶化、90.2%的急性肾损伤需要进行透析，整个预测要比医务人员的检查预测提前48小时。除了预测患者的肾损伤严重程度以外，该系统还提供了置信度评估和临床特征系列表单，这些特征对每一名患者的病情预测，以及未来临床相关血液测试的预测都十分必要。尽管目前对患者的急性肾损伤的识别和、及时治疗具有一定的挑战性，但研究人员相信，该方法可为患者提供早期预测、做到早期治疗、避免风险产生。

皮肤对抗感染，你可曾想过？

有谁知道在你感到疼痛的时候，却又隐藏着另一项鲜为人知的奇异功能。皮肤的TRPV1阳性神经元直接感知有害刺激物、炎性细胞因子和病原体相关分子，对某些皮肤病原体的先天性免疫是必需的。然而，孤立的TRPV1阳性神经元激活是否足以引发先天免疫反应，以及TRPV1阳性神经元启动免疫反应的生物学功能是什么，我们未知。

2019年8月8日，美国匹兹堡大学医学院皮肤病学和免疫学科的研究团队在国际期刊《细胞》（Cell）上发表皮肤TRPV1阳性神经元可触发保护性先天17型预期免疫的研究论文。在没有组织损伤或病原体的情况下，研究人员使用TRPV1-Ai32光遗传学小鼠为模型——在这种模型中，可以用蓝光激活皮肤神经元。其中，激活的TRPV1阳性神经元足以引发局部17型免疫反应，增强宿主对白色念珠菌和金黄色葡萄球菌的防御。此外，局部神经元活化通过神经反射弧引起17型反应并增强邻近未刺激皮肤的宿主防御。研究人员称，这些发现对其他自身免疫性皮肤病的治疗有重要的前期基础和研究意义。

脑转移瘤治疗的新进展

大约15%~40%的癌症会发生脑转移，加剧了癌症的恶化程度。虽然基于单克隆抗体的癌症治疗已被采纳并应用，但因血脑屏障等因素的限制，真正到达脑部的药物剂量较低，对脑转移的治疗有限。

2019年8月5日，美国加州大学洛杉矶分校的研究团队在国际期刊《自然生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）上发表纳米胶囊技术对脑转移瘤治疗的研究论文。首先，研究人员在NSG免疫缺陷小鼠、BLT人源化小鼠中构建人源化的非霍奇金淋巴瘤（NHL）小鼠模型。其次，研究人员在利妥昔单抗表面形成以2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（MPC）为单体的高分子壳层，这样既可以保护蛋白酶免受单抗的分解，又可以提高单克隆抗体在诸如脑部等中枢神经系统的投递效率。此外，研究人员在纳米胶囊表面修饰了趋化因子CXCL13，与B细胞表面趋化因子受体CXCR5相结合，特意靶向肿瘤部位。最后，结合对酸性环境响应的交联剂，当纳米胶囊载体到达肿瘤部位时，可以实现利妥昔单抗的有效释放。