是怎么判断肺癌的（三阴性肺癌你听说过吗）

对于存在EGFR等驱动基因突变的肺癌，使用靶向治疗能有不错的疗效。如果肿瘤里没有驱动基因突变，就没有用靶向药的机会，不过PD-1/ PD-L1抑制剂等免疫治疗给这类患者带来了生存期的明显改善。然而，只有五分之一的患者对免疫治疗有反应，并且这类药物还可能有严重的副作用，并且价格不菲。

有没有什么办法来选择更可能从免疫治疗中获益的患者呢？给这一类患者使用免疫治疗，可以保证临床获益；而对于不太能从中获益的患者，就能避免使用这类疗法，不让患者白白遭罪。

目前有三种生物标志物可以用来预测免疫检查点抑制剂的疗效：

• PD-L1的表达水平，通常通过免疫组化（IHC）来确定；
• 肿瘤突变负荷（TMB），即肿瘤细胞里基因突变的多少，代表了能够潜在刺激免疫系统的癌症新抗原的数量。确定TMB的黄金标准是全外显子组测序，花费通常比较贵；也可以通过测序几百个基因来确定，价格会低一些；
• 微卫星不稳定性（MSI），通常用免疫组化来确定。MSI在结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌中应用比较多，在肺癌中的关注度还不高。

对于非小细胞肺癌，PD-L1的表达水平是临床治疗决策中常规使用的生物标志物。如果PD-L1高表达（≥50%），K药(pembrolizumab)是标准治疗方式。然而，PD-L1这一标志物也存在不少问题：

• 即使在PD-L1高表达的患者中，也只有45%的患者对治疗有反应；
• 有时候即使PD-L1不表达，患者也可能从免疫治疗里获益；
• 不同的方法平台测出来的PD-L1表达可能不一样，影响临床决策。

肿瘤突变负荷在预测肺癌免疫疗法疗效的表现如何呢？有研究显示，肿瘤突变负荷高(10个突变/Mb以上)的非小细胞肺癌患者对K药的反应更好，临床获益更久，无进展生存期更长。不过，肿瘤突变负荷对于总生存期的预测表现并不佳。比起无进展生存期，总生存期的获益衡量更为严格。

最近HLA基因多样性作为潜在的预测性生物标志物获得了关注。HLA又称人类白细胞抗原，HLA复合体主要负责将细胞表面的抗原呈递给T细胞。HLA有很多不同的基因型，理论上来讲，如果一个人的HLA基因越多样， 能呈递的肿瘤特异性新抗原种类就越多，抗癌能力也越强大。至于临床证据，目前结论不一，尚待进一步研究。

图1. 免疫疗法疗效预测三类指标

肿瘤突变负荷、PD-L1表达和HLA多样性，这三类指标和免疫疗法疗效有什么关系呢？

最新的一篇研究共纳入了 2016年1月1日至2018年12月31日之间126名接受PD-1免疫疗法的非小细胞肺癌患者，中位年龄66岁。64名（50.8%）接受了K药治疗，59名（46.8%）接受了O药(Nivolumab)治疗，3名（2.4%）接受了T药(atezolizumab)治疗。

在这些患者里，这三类指标的情况如何呢？

• 55名（43.7%）患者的肿瘤突变负荷较高，最高达到了57个突变/Mb。中位TMB是9/Mb；
• 45名（35.7%）患者的HLA基因多样性高；
• 18名患者（14.3%）PD-L1状态不明，24名（19.0%）PD-L1阴性，84名（66.7%）阳性，其中54名患者（42.8%）的评分超过了50%。

研究者们评估了患者的治疗应答率（RR，部分或完全反应的患者比例），持久临床获益（DCB，部分或完全反应或疾病稳定持续6个月或更长时间）和生存率。这三类指标和免疫疗法疗效有什么关系呢？

• HLA基因多样性。高多样性和低多样性的患者群体，应答率分别为44.4%和30.9%，不过生存期没有显著差别；
• 肿瘤突变负荷（TMB）。高TMB和低TMB的群体，应答率分别为49.1%和25.4%，而且高TMB患者的六个月生存率远高于低TMB的患者(85.5%对比70.4%)。总体而言，TMB高的患者，总生存率呈现改善趋势；
• HLA基因多样性和肿瘤突变负荷（TMB）。这两个指标结合起来，能很好地预测患者的反应比例，双高组患者的应答率为63.2%，双低组只有22.2%。双高组患者的持久临床获益也更高，高达73.7%，双低组只有35.6%。双高和双低组的一年生存率分别为73.7%和57.8%，有一定差别，不过统计上不显著；
• 三阳性肺癌（肿瘤突变负荷高，HLA多样性高，PD-L1 TPS≥1%）和三阴性肺癌（肿瘤突变负荷低，HLA多样性低，PD-L1阴性）之间存在惊人的差异。没有一个三阴性患者对治疗产生应答，而三阳性患者的应答比例是63.6%。三阳性患者和三阴性患者的持久临床获益分别是81.8%和44.4%。六个月生存率分别是100%和66.7%，一年生存率分别是81.2%和44.4%。

图2. 总体而言，肿瘤突变负荷高的患者，总生存率呈现改善的趋势

肿瘤突变负荷、PD-L1表达和HLA-I多样性，这三种指标结合起来，可能可以更好地预测免疫疗法疗效。不过，这个研究里，患者的数量不多，很多结论尚待进一步的验证。

如果患者没有靶向治疗的机会，那么PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗是比较重要的治疗选择。如果能通过一些标志物预测疗效，就能对治疗多一些把握。

不过，这些指标并不是绝对的，并不是说只要达到了某个阈值，治疗就一定有效果；有时候即使指标是阴性，但有的患者仍能从治疗获益。另外，有的指标检测起来还很昂贵，比如肿瘤突变负荷，我们一般不推荐患者进行这一类检测，而是建议通过其他检测，比如微卫星不稳定性，来间接了解这个指标的状况，通常肿瘤如果有微卫星不稳定，突变会很多，肿瘤突变负荷会高。

参考文献：K. Cuppens, et al., HLA-I diversity and Tumor Mutational Burden by comprehensive next-generation sequencing as predictive biomarkers for the treatment of non-small cell lung cancer with PD-(L)1 inhibitors, Lung Cancer (2022).