血脂异常的治疗原则（血脂异常怎么干预）

本指南涵盖概述、血脂异常定义及分类、血脂异常的筛查、血脂合适水平和异常切点、血脂异常危险分层以及目标值、血脂异常的干预、特殊人群血脂异常的管理、血脂异常治疗后复查、转诊建议等内容，本文仅就血脂异常的干预部分进行阐述。

血脂异常的干预

（一）一般治疗

尽量避免使用对血脂有不利影响的药物。尤其老年人常因合并许多其他慢性疾病而服用较多药物，所以要特别注意避免某些药物（如部分降压药物等）对血脂代谢的不利影响。如治疗高血压时，避免使用β受体阻滞剂（××洛尔）和噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪等），宜选用血管紧张素转化酶抑制剂（××普利）、钙拮抗剂（××地平）或α受体拮抗剂（哌唑嗪、酚妥拉明等）作为治疗老年人高血压病的一线药物。

（二）生活方式改变

健康的生活方式可以降低所有年龄段人群的动脉粥样硬化风险，延缓年轻人群危险因素发展的进程，也是代谢综合征的一级预防治疗策略。无论任何年龄阶段、无论是否进行药物治疗，都必须坚持控制饮食和健康的生活方式（Ⅰ类推荐，A级证据）。

健康的生活方式包括：抗动脉粥样硬化饮食，控制体重，规律锻炼，戒烟。血脂异常明显受饮食及生活方式的影响。2016年5月13日原国家卫生和计划生育委员会发布了《中国居民膳食指南（2016）》，对居民膳食主要推荐如下：

1．食物多样，谷类为主：

食物多样、谷类为主是平衡膳食模式的重要特征。要求每日膳食应包括谷薯类、蔬菜水果类、畜、禽、鱼、蛋、奶类、大豆坚果类等食物。平均每天摄入12种以上食物，每周25种以上。

2．吃动平衡，健康体重：

各年龄段人群都应天天运动、维持健康体重（BMI：20.0~23.9 kg/m2）。控制总能量摄入，保持能量平衡。坚持日常身体活动，坚持规律的中等强度代谢运动，建议每周5~7 d、每次30 min（动脉粥样硬化患者应先进行运动负荷试验，充分评估安全性）。主动运动最好每天步行6 000步。减少久坐时间，每小时起来动一动。

3．多吃蔬果、奶类、大豆：

蔬菜水果是平衡膳食的重要组成部分。奶类富含钙，大豆富含优质蛋白质。餐餐有蔬菜，保证每天摄入300~500 g蔬菜，深色蔬菜应占1/2。天天吃水果，保证每天摄入200~ 350 g新鲜水果，果汁不能代替鲜果。吃各种各样的奶制品，相当于每天液态奶300 g。

4．适量吃鱼、禽、蛋、瘦肉：

鱼、禽、蛋和瘦肉摄入要适量。每周食用鱼类280~525 g，畜禽肉280~525 g，蛋类280~350 g，平均每天摄入总量120~200 g。优先选择鱼和禽。吃鸡蛋不弃蛋黄。

5．少盐少油，控糖限酒：

培养清淡饮食习惯，少吃高盐和油炸食品。成人每天食盐不超过6 g；建议每天摄入胆固醇少于300 mg，尤其是动脉粥样硬化等高危患者，摄入脂肪不应超过总能量的20%~30%。脂肪摄入应优先选择富含n-3多不饱和脂肪酸的食物（如深海鱼、鱼油、植物油）。每天反式脂肪酸摄入量不超过2 g。

控制添加糖的摄入量，每天摄入不超过50 g，最好控制在25 g以下。足量饮水，成年人每天7~8杯（1 500~1 700 ml），提倡饮用白开水和茶水；不喝或少喝含糖饮料。儿童、少年、孕妇、乳母不应饮酒。成人如饮酒，每日饮用酒的酒精量，男性不超过25 g，女性不超过15 g。

（三）降脂药物

1．他汀：

亦称3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体，加速血清LDL分解代谢。此外，还可抑制极低密度脂蛋白（VLDL）合成。因此他汀能显著降低血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（Apo B）水平，也能降低血清甘油三酯（TG）水平和轻度升高高密度脂蛋白（HDL-C）水平。他汀是血脂异常治疗的基石。

推荐将中等强度的他汀作为我国血脂异常人群的常用药物，包括每天的剂量：阿托伐他汀10~20 mg；瑞舒伐他汀5~10 mg；氟伐他汀80 mg；洛伐他汀40 mg；匹伐他汀2~4 mg；普伐他汀40 mg；辛伐他汀20~40 mg；血脂康1.2 g。

不同种类与剂量的他汀降胆固醇幅度有较大差别，但任何一种他汀剂量倍增时，LDL-C进一步降低幅度仅约6%，即所谓"他汀的6原则"。对他汀不耐受或LDL-C水平不达标者应考虑与非他汀类降脂药物的联合应用，如依折麦布等，注意观察降脂药物的治疗反应。

他汀可在任何时间段每天服用1次，但在晚上服用时LDL-C降低幅度可稍有增加。他汀应用取得预期疗效后应继续长期应用，如能耐受应避免停用。有研究提示，停用他汀有可能增加心血管事件的发生。

他汀安全问题：他汀降脂疗效好和心血管获益明确已得到临床研究反复证实和充分肯定。绝大多数患者对他汀的耐受性良好，但有少数患者在治疗过程中出现与他汀相关的症状，其不良反应多见于接受大剂量他汀治疗者，常见表现如下：

（1）肝功能异常：

主要表现为转氨酶升高，发生率0.5%~3.0%，呈剂量依赖性。美国推荐只在服用他汀前检测肝酶，此后只有当临床需要时才检测。但我国约有2 000万人患有慢性乙型肝炎，他汀的肝功能安全性仍最值得临床医生关注。

建议他汀治疗开始后每4~8周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为每6~12个月复查1次。血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）轻度升高，无相关临床表现以及肝脏损害的其他证据无需减量或者停药，建议每4~8周重复检测肝功。肝酶升高达正常值上限3倍以上及合并总胆红素升高患者，应减量或停药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。对于ASCVD高危和极高危患者应重新开始小剂量他汀治疗，并注意监测安全性指标。

部分患者升高的ALT可能会自行下降。单一的ALT和/或AST升高并不具有临床意义，可以复查和观察。

他汀禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和任何原因肝酶升高超过3倍正常上限、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，可安全应用他汀。慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化不属于他汀禁忌证。

（2）他汀相关肌肉不良反应：

包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。患者有肌肉不适和/或无力，且连续检测肌酸激酶呈进行性升高时，应减少他汀剂量或停药。肌炎及严重的横纹肌溶解较罕见，且往往发生于合并多种疾病和/或联合使用多种药物的患者。药物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险。如果发生肌病可以考虑：

①更改他汀种类：尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀。

②调整药物剂量：适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验室指标变化。

③间断给药：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血浆半衰期相对较长（15~20 h），为他汀间断用药治疗提供可能。

④药物联合治疗：在他汀的基础上加用其他调脂药（如依折麦布等），减少单独他汀治疗的药物用量，减少相关肌病的发生。

⑤补充辅酶Q10治疗：可改善肌病的症状，但确切疗效仍待验证。

（3）长期服用他汀有增加新发糖尿病的危险：

发生率9%~12%，属于他汀类效应。他汀对心血管疾病的总体益处远大于新增糖尿病危险，无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者、或ASCVD患者，有他汀治疗适应证者都应坚持服用此类药物。

（4）认知功能减退：

但多为一过性，发生概率不高，未确定有因果关系。

（5）其他：

此外他汀可产生头痛、失眠、腹痛、恶心等消化道症状。

2．胆固醇吸收抑制剂：

他汀与胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合应用可产生良好协同作用，联合治疗可使血清LDL-C在他汀治疗的基础上再下降18%左右，且不增加他汀的不良反应。推荐剂量为10 mg/d，安全性和耐受性良好，不良反应轻微且多为一过性，主要表现为头疼和消化道症状，禁用于妊娠期和哺乳期。两种药物分别影响胆固醇的合成和吸收，可产生良好协同作用。对于中等强度他汀治疗胆固醇水平不达标或不耐受者，可考虑中等强度他汀与依折麦布联合治疗。

3．贝特类药物：

可降低血清TG水平和升高HDL-C水平。常用药物有：非诺贝特片、苯扎贝特。常见不良反应与他汀类似。贝特类药物随机对照研究亚组分析能使高TG伴低HDL-C人群心血管事件风险降低10%左右，以降低非致死性心肌梗死和冠状动脉血运重建术为主，对心血管死亡、致死性心肌梗死或脑卒中无明显影响。

4．高纯度鱼油制剂：

鱼油主要成份为n-3脂肪酸即ω-3脂肪酸。主要用于治疗高TG血症。降低TG的剂量为每次1.0 g、3次/d。不良反应少见。早期有临床研究显示高纯度鱼油制剂可降低心血管事件，但研究结果不尽一致。近期REDUCE-IT（cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia）研究显示大剂量高纯度鱼油（4 g/d）能显著降低ASCVD患者不良心血管事件的发生。目前多项高纯度n-3脂肪酸的研究正在进行中，囊括一、二级预防，结果值得期待。

5．烟酸类：

早期临床试验结果荟萃分析发现，烟酸无论是单用还是与其他调脂药物合用均可改善心血管预后。然而，近年来大规模在他汀基础上联合烟酸的临床研究提示与单用他汀相比无心血管保护作用。此外，有研究发现使用烟酸影响糖尿病患者血糖的控制，升高空腹血糖和糖化血红蛋白，并可能增加非糖尿病患者初发糖尿病的风险。欧美多国已将烟酸类药物淡出调脂药物市场。

6．普罗布考：

通过掺入LDL颗粒核心中，影响脂蛋白代谢，使LDL易通过非受体途径被清除。主要适用于高胆固醇血症，尤其是HoFH及黄色瘤患者，有减轻皮肤黄色瘤的作用。常用剂量为每次0.5 g、2次/d。极为少见严重不良反应为QT间期延长。室性心律失常、QT间期延长、血钾过低者禁用。

7．胆酸螯合剂：

胆酸螯合剂为碱性阴离子交换树脂，可阻断肠道内胆汁酸中胆固醇的重吸收。临床用法：考来烯胺每次5 g、3次/d，考来替泊每次5 g、3次/d，考来维仑每次1.875 g、2次/d。与他汀联用，可明显提高调脂疗效。但由于本类药有异味，用量又大，不易为患者所接受，目前在临床上较少使用。此类药物的绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症和血清TG>4.5 mmol/L（400 mg/dl）。

8．PCSK9抑制剂：

PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDL受体结合并使其降解，从而减少LDL受体对血清LDL-C的清除。PCSK9抑制剂是近年血脂领域的研究热点。通过抑制PCSK9，可阻止LDL受体降解，促进LDL-C的清除。目前已知PCSK9抑制剂具有强大的降胆固醇作用，可降低LDL-C 50%~70%。其中FDA批准的alirocumab、evolocumab研究较多。2017年欧洲心脏病学会（ESC）推荐PCSK9抑制剂可用于：经大剂量强效他汀治疗后LDL-C仍不能达标的极高危心血管患者和FH患者；不能耐受他汀类药物的极高危心血管患者和家族性高胆固醇血症（FH）患者。对于纯合子高胆固醇血症（HoFH）患者，PCSK9抑制剂仍是目前比较有效且安全的方法。

（四）脂蛋白血浆置换

脂蛋白血浆置换是FH，尤其是HoFH患者重要的辅助治疗措施，可使LDL-C水平降低55%~70%。长期治疗可使皮肤黄色瘤消退。最佳的治疗频率是每周1次，但现多采用每2周进行1次。怀孕期间脂蛋白血浆置换可以持续进行。该治疗措施价格昂贵，耗时及存在感染风险，不良反应包括低血压、腹痛、恶心、低钙血症、缺铁性贫血和过敏性反应，但随着科技与材料的发展，相关不良反应发生率已降低。

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