食管癌相关肿瘤标记物（Cell子刊基因组分析揭示食管鳞状细胞癌突变基因与突变特征）

日期：2015-04-20DOI：http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2015.02.017 作者：Ling Zhang ，下面我们就来聊聊关于食管癌相关肿瘤标记物?接下来我们就一起去了解一下吧!

食管癌相关肿瘤标记物

日期：2015-04-20

DOI：http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2015.02.017 作者：Ling Zhang

山西医科大学研究员采用全基因组测序(WGS)及全外显子组测序(WES)的方法，揭示出了食管鳞状细胞癌的一些突变标签和频繁突变的基因。研究论文发表在Cell出版社旗下的子刊《AJHG》杂志上。

食管癌(EC)是全球第8位最常见的癌症及第6大致命癌症。由于较难早期确诊其往往预后不良，5年生存率为10-25%。临床上，这一异质性的疾病被分为两种亚型：食管腺癌(EAC)和食管鳞状细胞癌(ESCC)。全球大约70%的ESCC病例发生在中国，华北的太行山区是ESCC发病率最高的地区。在中国ESCC的发病风险与饮食习惯(例如，吃辛辣食物和嚼槟榔)和家族史有关。酗酒和烟草消费可以解释西方国家近90%的ESCC病例，但在中国却并非主要因素。

DNA损伤和修复过程会在癌症基因组中生成一些体细胞突变，留下一些突变标签。近期一些研究分析来自恶性黑色素瘤和肺癌的综合突变目录，揭示出了紫外线和烟草致癌的特征性突变模式。全外显子组研究确定了ESCC中某些体细胞点突变的特征，鉴别出了与ESCC相关的一些基因：ZNF750 (MIM 610226), FAT1 (MIM 600976), FAT2 (MIM 604269)和 FAM135B，以及存在于诸如PLCE1 (MIM 608414), XPF (MIM 133520), ALDH2 (MIM 100650)和 MTHFR (MIM 607093)基因中的一些点突变，揭示出吸烟和不吸烟的ESCC患者之间具有不同的标签。然而这样的研究只局限于少数的基因，尚不清楚这些研究结果是否能够代表ESCC整个基因组中的突变过程。

为了鉴别全基因组的突变标签，在这篇文章中研究人员对104名ESCC患者进行了全基因组和全外显子组测序，并将他们的数据与从前报道的88个ESCC样本的数据结合在一起，由此揭示出在192个肿瘤中47%的都有APOBEC介导的突变标签，表明了APOBEC催化的脱氨基作用是ESCC中的DNA损伤的一个源头。并且，他们还发现在以APOBEC为标签的肿瘤中富含 PIK3CA热点突变(c.1624G>A [p.Glu542Lys]和 c.1633G>A [p.Glu545Lys])，在ESCC中未观察到有吸烟相关的标签。

采用全基因组测序分析样本，研究人员鉴别出了CBX4和CBX8的局灶扩增 (focal amplification)。在组合群体中，他们发现除了一些已知的突变外，AJUBA，ZNF750，PTCH1，染色质重塑基因CREBBP和BAP1发生了频繁的失活突变。功能分析结果表明有几个基因CBX4, CBX8, AJUBA和ZNF750在ESCC中起作用。值得注意的是，在104个ESCC肿瘤中近60%的肿瘤hedgehog信号和PI3K信号信号高度活化，表明靶向这些信号通路有可能是一种尤其有希望的ESCC治疗策略。

原文摘要：

Esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is one of the most common cancers worldwide and the fourth most lethal cancer in China. However, although genomic studies have identified some mutations associated with ESCC, we know little of the mutational processes responsible. To identify genome-wide mutational signatures, we performed either whole-genome sequencing (WGS) or whole-exome sequencing (WES) on 104 ESCC individuals and combined our data with those of 88 previously reported samples. An APOBEC-mediated mutational signature in 47% of 192 tumors suggests that APOBEC-catalyzed deamination provides a source of DNA damage in ESCC. Moreover, PIK3CA hotspot mutations (c.1624G>A [p.Glu542Lys] and c.1633G>A [p.Glu545Lys]) were enriched inAPOBEC-signature tumors, and no smoking-associated signature was observed in ESCC. In the samples analyzed by WGS, we identified focal (<100 kb) amplifications of CBX4 and CBX8. In our combined cohort, we identified frequent inactivating mutations in AJUBA, ZNF750, and PTCH1 and the chromatin-remodeling genes CREBBP and BAP1, in addition to known mutations. Functional analyses suggest roles for several genes (CBX4, CBX8, AJUBA, and ZNF750) in ESCC. Notably, high activity of hedgehog signaling and the PI3K pathway in approximately 60% of 104 ESCC tumors indicates that therapies targeting these pathways might be particularly promising strategies for ESCC. Collectively, our data provide comprehensive insights into the mutational signatures of ESCC and identify markers for early diagnosis and potential therapeutic targets.

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