细胞代谢的知识总结（科学新论文颠覆教科书）

作者丨未玖

40多年来，科学家一直假设，在促进细胞内的各种过程中存在酶簇或“代谢室”metabolon。

美国宾夕法尼亚州立大学的研究人员使用一种新型成像技术结合质谱，首次直接观察到了参与产生嘌呤（最丰富的细胞代谢产物）的功能性代谢室。

这些发现可能会促进开发新的治疗策略，从而阻断癌症进展。

“我们的研究表明，酶并非随机分布在整个细胞中，而是在进行特殊代谢途径的离散酶簇或代谢室中出现。”论文通讯作者、宾州州立大学化学系教授Stephen Benkovic说，“我们不仅找到了代谢室存在的证据，而且还发现这种代谢室发生在癌细胞的线粒体附近。”

该发现于2020年4月17日发表在《科学》杂志上。

在这项研究中，研究组寻找一种被称为“嘌呤体”的特殊代谢室，该代谢室被认为可以执行“从头嘌呤生物合成”的过程，即合成新嘌呤，而嘌呤是DNA和RNA的基础组成部分。

研究组分析了HeLa细胞（一种科学研究中常用的宫颈癌细胞系）中的这些嘌呤体。

“我们已经表明，从头嘌呤生物合成（DNPB）途径由至少九种酶协同作用的嘌呤体进行，它们的整体活性至少增加了七倍。”论文第一作者、宾州州立大学化学系助理教授Vidhi Pareek说。

图1 通路上调时HeLa细胞中DNPB检测的理论模型

图2 HeLa细胞通过线粒体附近的酶显示出高度通道化的DNPB

研究人员使用宾州大学化学教授NicholasWinograd团队开发的一种新型成像系统，鉴定出直径小于一微米的嘌呤体。

“该技术利用气体团簇离子束二次离子质谱（GCIB-SIMS），高灵敏度地检测了完整的生物分子，并允许在单个细胞中进行原位化学成像。”论文作者之一、宾州州立大学化学系助理教授Hua Tian说，“这对该研究至关重要，因为我们正在处理的是单个癌细胞中浓度非常低的分子。”

图3 通过原位GCIB-SIMS鉴定细胞内池中嘌呤核苷酸的独特分子离子

论文共同通讯作者、宾州州立大学化学系教授Nicholas Winograd，35年来一直致力于开发包括高分辨率GCIB-SIMS在内的新技术，该技术可提供亚细胞化学信息。

他说：“现在，在我职业生涯的最后阶段，我终于见证这种成像方法揭示了嘌呤体的存在，也许接下来，我会观察到，将一种癌症药物制成嘌呤体，可能最有效。”

重要的是，研究组发现DNPB途径以通道方式发生，并且嘌呤体与线粒体的共定位促进了线粒体产生的底物在该途径中的利用吸收。

图4 结合GCIB-SIMS和同位素标记来鉴定单个细胞中通道DNPB的基因座

当酶彼此接近时会发生通道效应，从而使产生的分子沿着酶途径快速转移和加工，避免了大量细胞溶质的饱和。

“我们的实验使我们能够证明，从头嘌呤生物合成途径的效率通过通道增加而提高，并且线粒体和嘌呤体共定位对该途径尤为重要，”Benkovic说，“这些发现为研究新型癌症疗法打开了大门。例如，设计一种可以破坏嘌呤体与线粒体共定位的分子。”

论文信息：

DOI：10.1126/science.aaz6465