最新多发性骨髓瘤治疗方案指南(一文概览髓外多发性骨髓瘤的诊疗)

最新多发性骨髓瘤治疗方案指南(一文概览髓外多发性骨髓瘤的诊疗)(1)

髓外多发性骨髓瘤(EMM),无论是在诊断时发生(原发性EMM)还是在进展复发时出现(继发性EMM),是指骨髓瘤独立于骨髓微环境而浸润于髓外组织、器官或外周循环,可以累及淋巴结、皮肤、软组织、中枢神经系统、胸腹器官、浆膜腔等等部位。其中,累及外周循环时命名为浆细胞白血病(PCL),是最具侵袭性的EMM类型。EMM的诊断依赖于影像学及病理活检,PET-CT和MRI是敏感的检测技术也作为疗效评估的手段。

最初认为EMM易发生在年轻患者、IgD型和未分泌型MM,1969年Pasmantier和Azar首次提出了骨髓瘤的解剖学分类:I期-骨内,骨髓瘤局限于骨髓内;II期-骨旁,提示浆细胞向邻近组织扩散;III期-骨外,扩散至远处。EMM确切定义迄今尚未明确,狭义的认为仅限于血源性扩散的骨外软组织肿块,称为髓外骨外(EM-E)或者髓外浆细胞病(EMD);广义的定义则还包括骨相关浆细胞瘤( EM-B)或者称为骨旁浆细胞瘤(PS),两者的预后有较大差别,部分学者认为EM-E具有异质的生物学特性。EMM需要排除孤立性浆细胞瘤和孤立性骨浆细胞瘤,除此之外,一些学者认为PCL也应该排除在EMM之外,甚至PCL的定义应该扩展到更低水平的循环克隆浆细胞,因为同样提示不良的预后。

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表格来源:Leukemia 2020

EM-E的典型表现

  • 单个或多个红紫色皮下结节

  • 位于任何器官的多发性小结节,如皮肤、肝脏、乳房或肾脏

  • 胸膜

  • 淋巴结

  • 椎体旁,靠近脊柱,常无明显异骨质破坏

  • 中枢神经系统

EM-E常伴随血清乳酸脱氢酶(LDH)升高。

原发性EM-E发生率为1.75~4.5%,皮肤是最常见累及的部位;复发时EM-E发生率为3.4~10%,除外皮肤,肝脏、胸膜和中枢神经系统受累明显增多。皮肤型EM-E的中位生存85个月,IgA型EM-E和浆细胞白血病生存期同样明显缩短。中枢受累多在疾病复发或进展时出现,临床表现包括颅内压升高、颅神经损伤相关症状如偏瘫和神志异常,头颅MRI有助于发现病灶,脑脊液检测可见异常浆细胞或者M蛋白阳性。在一项多中心回顾性研究中,入组172例中枢受累EM-E患者(诊断时22%,复发时78%),治疗方案包括放疗、全身治疗和鞘内化疗,但中位生存期仅7个月。

EMM的发生机制

EMM中的浆细胞与髓内相比,形态上更为幼稚或者呈浆母细胞表型,有研究发现存在CD56表达缺失,17p-也被认为与髓外病变相关,并在MM的疾病进展中起重要促进作用。利用分子基因表达谱(GEP)分析发现,EMM与高风险遗传事件相关,例如MAFB基因过度表达、MYC的过表达和高增殖率,初诊时伴有高危细胞遗传学事件的患者更容易发生髓外侵犯。

MM向EMM和PCL进展包含复杂克隆演变,渐进性或获得性遗传因素不断推动疾病恶化进展。始动事件包括重现性IgH易位:t(4;14),t(6;14),t(11;14),t(14;16),t(14;20),超二倍体和奇数染色体三倍体(3,5,7,9,11,15,19和21号染色体)。继发性事件和终末事件加速MM细胞的侵袭、转移、促血管新生能力增强及归巢受阻。超过半数患者存在KRAS,NRAS,BRAF,PTPN11,RASA2,NF1,PRKD2FGFR3突变,癌基因突变明显活跃于抑癌基因。突变导致的信号通路活化包括MEK/ERK 信号通路,NF-κB 信号通路,细胞周期调控和表观遗传调节通路,同时存在高频p53基因缺失、13号染色体缺失等等。除此之外,粘附分子改变(CD56下调和CD44过表达)、趋化因子受体CXCR4表达增加以及血管新生基因表达谱改变,随着突变基因增多,疾病进入终末期阶段。

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图片:EMM发病机制模式图

来源:Leukemia 2020

EMM的影像学评估

MRI可以准确评估脊髓受累及神经根压迫程度,同时可以发现中枢侵犯病灶,典型表现为软脑膜强化和/或脑实质内肿块。PET/CT是最有效发现髓外病灶的检测手段,其敏感性和特异性分别为96%和78%,同时也有助于评估治疗效果。

EMM的治疗

目前关于单独EM-E的研究比较少,大部分是与EM-B混合的回顾性研究。并且,这些研究通常样本量较少并缺乏对照性试验,因此很难推荐特定的治疗方案,现有的一些共识如下:

  • 烷化剂有效,尤其是大剂量的马法兰,因此推荐适合的患者一线进行自体造血干细胞移植;

  • 免疫或者靶向药物汇总

蛋白酶体抑制剂 硼替佐米对PS患者有益,但EM-E循证学依据有限;卡非佐米对于复发/难治的EM-E同样疗效有限,伊沙佐米作用未明。相比之下,能够穿透血脑屏障的马里佐米(Marizomib,NPI-0052)在中枢神经系统受累的患者中显示良好疗效。Marizomib 是一种从海洋细菌中分离出来的天然产物内酯,是一种不可逆的蛋白酶体抑制剂,同时与其他蛋白酶体抑制剂不存在交叉耐药性。

免疫调节药物(IMID) 大部分研究揭示沙利度胺对软组织受累无效;来那度胺对于复发EM-E数据有限;泊马度胺联合的Pd方案在小样本研究中ORR 31%(4/13,2例CR,2例PR),但是也有研究发现可能达不到上述疗效。

CD38单抗 单药疗效不佳,总体应答率ORR 17%。

联合用药方案,如伊沙佐米联合泊马度胺和地塞米松(Isa Pd)治疗RRMM伴软组织浆细胞瘤患者的ORR为50%(7/14),对比Pd方案ORR仅为10%,PFS也观察到获益。

马法兰 ORR为23%(13/55)且与无髓外病灶的复发患者疗效相似,XPO1抑制剂塞利尼索(selinexor)联合地塞米松方案 ORR为31%,Bcl-2抑制剂可考虑用于髓外受累和t(11;14)的复发患者,但数据有限。

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表格来源:BJH 2021

移植治疗EMM

EBMT回顾性研究了一线自体干细胞移植治疗MM的疗效,2005年~2014年间共入组3744例MM患者,接受了单次(n=3391)或串联自体移植(n=353)。髓外病变的总发病率为18.2%(n=682),随着检测技术提升而呈现上升趋势(从2005年的6.5%增加到2014年的23.7%)。543例(14.5%)有骨旁受累(PS),139例(3.7%)有髓外器官受累(EM),发生髓外器官受累的患者常伴随多部位受累。平均随访时间为ASCT后36.3个月,PS病例与普通MM有相似的3年PFS(47.9% vs 50.0%)和OS ( 80.1% vs 77.7%),相对比EM患者预后明显不佳,3年PFS仅为39.9%,OS 58%。

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图片来源:Haematologica.

MM, PS和EM 3年FPS及OS

EM患者的PFS和OS因髓外累及部位而异,3年PFS:肾脏(59.5%)、皮肤(20.1%)、淋巴结(37.6%)、中枢神经系统(47.9%)、肺/呼吸道(44.4%)、胃肠道/肝脏(22.5%)和脾脏、卵巢和睾丸(60.0%)。

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根据一个与多个受累部位(PS1与PS2,EM1与EM2)对EMD组再次进行分层,PS患者的3年PFS和OS无显著差异。但在EM患者中,2个及以上部位受累的EM2则预后更差,与单一部位EM1相比3年PFS仅为13.9% vs 44.7%。

串联移植疗效的评估。没有髓外累及的MM患者,串联与单次ASCT有相似的3年PFS(53.8% vs 51.3%)和OS(84.7% vs 81.6%)。有髓外累及的患者也未见明显差异:串联移植和单次ASCT比较3年PFS(59.0% vs 53.0%),3年OS(77.0% vs 76.9%)。进一步分层,PS患者串联移植和单次ASCT后3年PFS为59.4% vs 54.3%,EM则为56.2% vs 48.3%。综合分析,未发现串联移植具有更多的优势,但是结合以往资料,移植预处理方案中马法兰可以改善髓外侵犯患者的预后,与无髓外侵犯的患者相比,单部位的EMD(无论PS或EM)一线接受ASCT有相似的3年PFS,多部位受累的EM预后仍然不佳。

免疫治疗

MM免疫治疗以靶向BCMA为例,包括:BCMA和细胞毒药物澳瑞他汀偶联的ADC药物Belantamab mafodotin,BiTEs技术BCMA/CD3双特异性抗体以及BCMA CAR-T。前期临床试验入组病例均以多线治疗后的RRMM,尽管由于样本量原因,大部分试验的结论无法针对EMD获得有效数据分析,但是考虑到多线治疗后复发/难治患者有相当比例的髓外累及,免疫治疗无疑为终末期患者带来新的治疗希望。

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全球首个获得批的ADC药物Belantamab mafodotin,基于DREAMM-2研究,既往中位=7线治疗的RRMM患者(n=97)中,6个月随访数据ORR为31%,73%缓解者的DoR≥6个月;13个月随访数据ORR保持在31%,DoR为11个月,中位OS为14.9个月。

BCMA/CD3双特异性抗体teclistamab的Ⅰ期研究显示,在完成最初的剂量递增期后,推荐2期剂量治疗的ORR为65%,58% 的患者达到 ≥ VGPR,30% 的患者达到 CR。不良反应主要为CRS(70%,均为1~2级),3~4级中性粒细胞减少(40%)。2021年6月,FDA授予BCMA/CD3双特异性抗体teclistamab突破性疗法认定。

BCMA CAR-T在RRMM的疗效更为惊艳,目前全球获批上市的BCMA CAR-T产品Ide-cel(bb2121),其在接受过3线及以上R/R MM患者中ORR为73%,CR/sCR率为33%,mPFS为8.8月。其中有50例伴有髓外病变的患者,虽然较无EMD的患者疗效显示劣势,但仍可获得70% ORR和 24% CR。常见的毒性反应包括中性粒细胞减少(91%),血小板减少症 (63%),CRS (84%,其中5%≥3级),神经毒性反应(18%,其中3%为3级,未出现4级)。

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ide-cel 分层疗效分析

图片来源:N Engl J Med

总结

  • 目前EMM尚未界定,狭义的血源播散EM-E似乎是比较合适的定义;

  • EMD作为MM的高危因素之一,无论是初治患者或者复发时出现,均提示预后不佳;
  • 一线治疗推荐多种靶向药物的联合,自体造血干细胞移植是合适的选择,未发现串联移植可提升疗效;
  • 复发EMD可联合类似淋巴瘤化疗方案,同时积极选用新药及免疫治疗或入组临床试验;
  • 如何维持EMD的长期缓解尚需进一步探索,同时一旦疾病进展大部分患者将进入难治性的髓外复发。

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