宿主与病毒关系（宿主与病毒的战争）

作者丨［美］马丁•布莱泽

摘编丨何安安

新型冠状病毒2019-nCoV引发的肺炎正严重影响着人们的生活，突如其来的疫情让我们对原本知之甚少的医学、病理学、微生物学等领域给予了比以往任何时候都大的关注，也由此引发了许多争论。整个人类历史中，传染病酿造过许多人类惨剧。但对于普通人来说，这些方面的知识似乎依然是个盲区。

传统观点认为，人体中病原体的毒力应当逐渐降低。事实果真如此吗？抗生素对病毒不起作用，那么如何对付它们呢？作为宿主的人类，到底和病原体有着怎样的关系？为什么我们有免疫系统，仍受传染病之害呢？历史上大部分传染病变得流行是因为环境条件发生了变化，那么，在现代社会，艾滋病再次以惊人的速度传播，包括其他许多传染病突然爆发，又是什么原因呢？

纽约大学朗格尼医学中心医学教授、微生物学教授，纽约大学人类微生物组计划负责人马丁·布莱泽指出，与捕食者和被捕食者之间的竞赛相似，病原体和宿主之间不断升级的“军备竞赛”代价极高，也制造了一批异常复杂的攻防系统。从免疫学的角度看，一次流行病可能使人类群体发生显著变化。凡是曾患过流行病又康复的个体都可能对“再感染”免疫。而根据演化理论，通过人际接触传染的疾病，应当比由昆虫或者其他媒介传播的疾病毒力小。

以下内容节选自美国纽约大学朗格尼医学中心医学教授、微生物学教授，纽约大学人类微生物组计划负责人马丁·布莱泽所著的《消失的微生物》一书，已获得出版社授权刊发。

《消失的微生物：滥用抗生素引发的健康危机》，［美］马丁•布莱泽著，傅贺译，严青校，湖南科学技术出版社2016年9月版。

不断升级的“军备竞赛”

古往今来，每一个部落或国家发明出一种新式武器之后，敌对的部落或国家就会很快想出一种对付它的武器来。有矛就有盾，有弓箭就有盔甲，有偷袭轰炸机也就有了雷达。类似的，在生物亿万年的演化史中，捕食者与被捕食者也在训练着彼此的攻防能力。捕食者的捕猎技巧愈发进步，被捕食动物的逃避技巧以及防御性措施也会提高，然后捕食者又进一步更新捕猎的手段。

如果狐狸跑得很快，自然选择留下的是比狐狸跑得更快的那一批兔子。于是狐狸还得加快速度。如果狐狸的视觉有所改进，留下的是与背景色更加难以分辨的兔子；这就选择出能用气味找寻兔子的狐狸，又选择出会躲到狐狸下风方向的兔子。因此，捕食者和被捕食者共同进化，日趋复杂。生物学家把这种现象归纳为“红色皇后原则”。这是引用了刘易斯·卡罗尔

（LewisCarroll）

《爱丽丝镜中奇遇记》

（Through the Looking-Glass）

一书里“红色皇后”说的一句话。在书中，她告诉爱丽丝：“现在，你看，你必须努力奔跑才能保持原地不动。”

电影《爱丽丝梦游奇境》中“红色皇后”正在检阅她的青蛙仪仗队。

与捕食者和被捕食者之间的竞赛相似，病原体和宿主之间不断升级的“军备竞赛”代价极高，也制造了一批异常复杂的攻防系统。在人类社会，政治力量必须不断地把力量投入军备竞赛以免落在对手的下风。类似的，宿主和病原体都要演化得够快才能保持他们原来的适应水平。终会有一天，“军备竞赛”的耗费大到生物体耽误了其他方面的基本需求，然而失败的代价又是如此之高，以至于双方都不得不苦苦硬撑。我们与病原体正在进行一场经久不息的战争，双方永无可能达成彻底的调停协议。

宿主和病原体的关系表现出的对抗性、浪费性和毫不仁慈的破坏性，使得“军备竞赛”一词成为最贴切的描述。想一想整个人类历史中传染病酿造过多少人类惨剧吧！威廉斯

（本书的作者之一）

的外祖父母因脑膜炎去世，他的母亲在9岁时成了孤儿。他一个姐姐的好朋友在四年级时突然死于急性阑尾炎。这些微芥之物可不在乎什么达官显贵。卡尔文·柯立芝在继任总统前不久，他16岁的爱子在打网球的时候脚上磨出了一个水疱，这孩子仍然勇敢地坚持到比赛结束。不幸的是，水疱发生了感染，两周之后就夺去了他的生命。这位总统在感情上受到了沉重的打击

（即使是他的追随者也承认这一点）

，以致任满一届之后无意谋求连任。

卡尔文·柯立芝

国际间的军备竞赛与宿主—病原体之间的协同演化当然不是完全一样。五角大楼能够在图纸上打出草稿，然后做出模型及样品。它可以进行合理的规划，失败了还可以重新再来，并在试错中不断改进。而演化的过程，没有幕僚顾问，也不知道怎样把科学知识用到新颖的毁灭性或者防御性武器中去。演化没有事先安排的计划，失败了也没有机会重来。演化过程里只有试错，以及不断的修补。每一代的微小变化逐渐在生存竞争游戏中积累或者淘汰。有一些带来了更高的繁殖率，群体也就向这边倾斜。这是一个相对缓慢、盲目的过程，有时还不免走入歧途；然而，自然选择产生出的适应性，却可以极尽精微。

演化的过去与现在

不少生物学家错误地认为，宿主和病原体通常处于一种缓慢的演变过程中，逐渐走向未来的最佳状态——多半是和平共处。这非常不切实际。病原体和宿主在对立的价值观之间交易，都必须保持一种接近平衡的稳定状态，诸如生长速度和防御活动，在平衡的过程之中，一方应变能力的微小改善，必定要导致另一方付出损失。瘦的兔子可能跑得快一点，但是瘦到一定程度之后，再瘦一点与饥饿所增加的风险相比就不合算了。

同样，我们的发热反应可能也是经过优化的，至少在历史上的正常情况下是如此的。更严重更频繁的发热，可能会使我们较少受病原之害，然而组织损伤和营养消耗的代价可能弊大于利。当环境保持恒定时，这些都可以成立；如果环境发生了变化，宿主和病原体的最佳状态也需要重新调整。如果我们长时间控制住了病原体，那么我们的反应可能不会那么强烈；一旦技术出错，我们再次变得易于受害时，病原体可能会诱发更剧烈的发热反应。

我们对抗疾病的某些策略，例如对抗疟疾的镰状细胞血红蛋白，是在过去的一万年左右产生的，也就是大约300代之前。人类作为一个物种，在过去的几百年里，也就是大约十几代人的时间，对诸如天花和结核之类的传染病产生了更高的抵抗力。与这相比，细菌一两个星期里就能繁殖300代，而病毒繁殖得更快。细菌一天的演化可以与我们一千年的演化相当，这就使得我们在与细菌的“军备竞赛”中明显处于下风。我们不能演化得更快，所以无法逃脱细菌的追杀。人类只好通过迅速改变各种产生抗体的细胞的比例去应付细菌快速的演变。幸好，这种化学武器工厂的数量和种类相当多，起码可以部分地抵消病原体巨大的演化优势。

天花病毒

从免疫学的角度看，一次流行病可能使人类群体发生显著变化。凡是曾患过流行病又康复的个体都可能对“再感染”免疫，因为他们带有大量新增加的淋巴细胞，后者能针对这种病原体合成具有极大杀伤力的抗体。另外，成年人对儿童期传染病，诸如流行性腮腺炎和麻疹等更具免疫力，这并不是因为基因有了什么变化，而是体内的抗体浓度升高了。

病原体的小个头给了它们另一个优势：它们的数量特别巨大。我们每个人身上的细菌数量比地球上的人口总量还多，大部分都栖息在我们的消化系统和呼吸系统。这种巨大的数量意味着即使是概率极小的突变也会经常出现，只要这种突变菌株比其他菌株有极细微的优势，它们就会繁殖得更多。我们由此可以推测，我们病原体的数量性状始终会快速演化，达到适应当前环境的最佳值。

在某些灾难性的瘟疫中，人群可以在几个月里演化出对这种传染病更强的抵抗力。当欧洲人首次到达新大陆的时候，某些欧洲传染病在极短的时间里造成了美洲土著90 %以上的死亡率。如果美洲土著的易受伤害性是由于遗传上的原因，那么，在幸存者之中，这些抵抗基因的比例必然有所增加。我们就可以说，这个群体，在有限的意义上，演化出了更高的抵抗力。这是一个极端的例子。通常，流行病对人类基因库的影响极小，而病原体的特征却可能发生了巨大的变化。

病毒的代谢机制与细菌的不同，因此抗生素对它们不起作用，不过仍然有对付它们的药。最近出现的一个重要的例子是齐多夫定

（zidovudine，ZDV）

, 也称为叠氮胸苷

（azidothymidine，AZT）

，可以延缓艾滋病的发作。不幸的是，AZT与其他抗生素一样，现在的效果已经不如之前理想了，因为某些HIV病毒株也产生了耐药性。HIV是一种反转录病毒，一类非常小的生命体。它的遗传物质不是DNA，而是RNA。它的RNA链可以慢慢地“绑架”宿主内用于复制DNA的分子机器，制造出它自己的RNA拷贝，实现自我繁殖。它甚至可以入侵免疫细胞，隐藏在这些细胞里，逃避抗体的追杀。

反转录病毒缺乏自我复制的机制，这既是弱点又是长处。它的繁殖和演化过程要比细菌或DNA病毒慢；另外一个特点是复制的精确度较低，这意味着它产生相当多的“缺陷拷贝”。不过，这一功能上的缺陷反过来成为演化上的优势，因为有些“缺陷拷贝”能更好地入侵宿主免疫系统或者应付抗病毒药物。此外，反转录病毒的结构如此简单，以至于没有可以轻易攻击的目标。至简，则无敌。

反转录病毒演化出对AZT的耐药性需要数月乃至一年的时间，这与某些细菌只要几个星期就能演化出耐药性显然不同。不幸的是，HIV在一个宿主体内有足够长的时间来演变。只要受过一次感染，经过若干年的复制、突变和选择之后，一个宿主体内可能共存着许多株互相竞争的病毒。而占据主导地位的是那些可以耐受各种选择压力

（比如AZT或其他药物）

的病毒。毒力最强的病毒最善于掠夺宿主的资源。

毒力的短期演化

毒力的演化过程广受误解。传统观点认为，人体中病原体的毒力应当逐渐降低。它的理由如下：宿主活得越久，病原体也就可以活得越久，也就有更多的机会、更长的时间把后代散播到新的宿主；病原体对宿主的任何伤害，最终也将反过来伤害到自己；最成功的病原体不仅对宿主的伤害不大，甚至还有所益处。从这种推理出发，演化的进程应当是病原体的毒力稳步降低，最终无害，甚至对宿主的生存有利。

这个论证看似合理，但有几处谬误。第一，它忽视了病原体最终都要将后代散播到新宿主这个事实。这种传播过程，往往借助于宿主的防御机制，比如咳嗽和喷嚏。而引发这种防御机制需要病原体维持一定的毒力。设想一种鼻病毒，不能刺激宿主的防御机制，宿主因此不会分泌大量黏液或打喷嚏。在这种情况下，鼻病毒将很难传播。

第二，这一观点认为演化是一个缓慢的过程：不论是就传代的时间而言，还是就演化所需的绝对时间而言，都是非常之慢的。这种观念没有意识到病原体是可以快速演化的：它们在宿主的生命期间可以繁衍上百甚至上千代，所以有可能迅速演化。如果引起腹泻的阿米巴虫起初的毒性太低或太高，它们在演化中都会趋于最佳中间值。它的毒性一般不会变化，除非最近环境发生了变化。对我们而言，“最近”是指上一个星期或者上一个月；对演化生物学家来说，“最近”则是指上一个冰河期。

第三，传统观点忽视了各种病原体在宿主体内的竞争，在刚刚举的HIV例子中我们暗示过这一点。一只肝吸虫在一个感染了志贺菌而快要死去的病人的肝脏里约束自己的行为，这会有什么好处呢？肝吸虫和志贺菌都在掠夺宿主的资源，因此它们是竞争者；只有更无情的掠夺者才有望胜利。类似的，如果有不止一株志贺菌，那么，能够最有效地掠夺宿主资源的那一株将在宿主死去之前产生更多的后代。

如果其他条件相等，宿主体内的竞争只对毒力强者有利。最近，对种无花果黄蜂与其体内的寄生虫的比较研究证实，寄生虫的毒力增强与其传播机会增加相关。

要建立关于毒力演化的完备的学说，需要考虑新的感染在宿主发生的速度、互相竞争的病原体毒力差异的程度、宿主体内产生新突变株的速度，以及新突变株毒力上的差异程度等几个方面。之后，还要假定其他情况不变，才有可能对某一病原体的毒力加以预测；然而，所有的情况都是在不断变化的——最重要的一个变化是病原体可能会改变传播到新宿主的办法。如果传播的过程不仅仅取决于宿主的存活，还依赖于宿主的活动，那么对宿主的任何伤害，都会对病原不利。

因为如果你因感冒病重而不得不卧床在家，那么你就多半不会接触到新的宿主；如果你虽患感冒但病情不重仍能起床外出，你将病毒传播给其他人的可能性就更高。对感冒病毒而言，不要使你病得太重，即不至于让你卧床不起便十分重要。相反，疟疾的疾原虫在病人感觉良好时得不到什么好处。事实上，兔子和小鼠的实验证明，疲惫的宿主更易受蚊虫的侵袭。正在“打摆子”的人，多数不会花力气去驱赶蚊子。蚊子可以从容不迫地吸血，然后四处传播。

根据演化理论，通过人际接触传染的疾病，应当比由昆虫或者其他媒介传播的疾病毒力小。事实确实如此。保罗·爱华德验证了这一普适原则，并阐明了它对公共卫生的重要意义。他发现，通过媒介传播的病原体一般比通过人际接触传播的病原体毒力更大。类似的，蚊媒传播的病原体一般在蚊中温和，而在脊椎动物中严重。因为假如蚊子受了伤害的话，它就不会再去叮咬另一只脊椎动物了。

就胃肠道病原体而言，可以直接传播的要比靠水传播的致死率更低，只要患病的宿主能够有效地污染水源，情况就一直如此。自20世纪初美国开始用上干净的水源以来，致命的痢疾志贺菌就逐渐被毒力较低的福氏志贺菌所取代。在20世纪中期南亚各国开始净化水源以后，致命型的霍乱就逐步地被更为温和的病原体所取代，而这种转变是从水源最先得到净化的地方开始的。

不卫生的水源仅仅是爱华德所谓的“人工媒介”

（cultural vectors）

的一个例子。医学史反复证明，最容易染上致命性病原体的地方，不是妓院，也不是拥挤的血汗工厂，而是医院。在医院里，大量的病人携带的都是通过接触传染的病原体。这些病重的住院病人不会到处走动传播疾病，但是医务人员和他们的工具可以把病原体从病人传到易感者。没有洗净的手，消毒不严的体温计或者食物器皿，都可能成为有效的人工媒介。从直接接触传染变成媒介传染，病原的毒力迅速加强。

让我们看看链球菌这个例子吧。它们可以导致妇女产后尿路感染。19世纪的妇女大都知道，在医院分娩常常会有生命危险，但是这并未阻止她们前往医院分娩。维也纳医生西迈尔维斯

（Ignaz Semmelweis）

在1847年注意到，由医生接生的妇女患产褥热的发病率比助产士接生的高3倍。他经研究发现，有时候医生从病理解剖室出来就径直去检查产妇，而解剖室里常常是因产褥热而死去的妇女尸体。

西迈尔维斯提出，是医生传播了病原，而且还证明了如果医生在检查前用漂白粉溶液洗手可以减少传播的可能性。那时候，人们是否认可了他的伟大发现呢？并没有。恰恰相反，由于归罪于医生，他丢了工作。他专心致志于挽救那些不必要死去的产妇，但是他的观点一直被人忽视，最终，47岁的他死于精神病院。今天，我们都知道保持医院里的卫生条件非常重要，一旦有所松懈，医院就会出现毒力更强的病原体。爱华德的研究也证明，从医院获得的婴儿腹泻要比从医院外获得的严重得多。

一般认为，HIV是一种新的病原体，最初或许来源于一只感染了类人猿免疫缺陷病毒

（SIV）

的猴子。但是，现在有证据提示，有可能是猴子从患有HIV的人那里获得了SIV。虽然HIV可能在一些人群中存在了许多代，艾滋病似乎是由近几十年来高毒性的HIV演化出来的一种新的疾病。某些传统社会经济生活被破坏，性行为发生了变化，这可能是引起艾滋病的原因。大量的妓女在短期内接触许多嫖客，大大加速了传播，宿主的存活对病毒的生存变得无关紧要。迅速破坏宿主的强毒力株在宿主体内变得更加多见，即使是毒力最强的病毒株也有充分的机会在原宿主死亡之前传播给新的宿主。

在一项新的研究中，来自美国天普大学刘易斯-卡茨医学院的研究人员利用基因编辑技术首次成功地从活的动物基因组中切除HIV-1 DNA中的一段序列。

在西方国家，艾滋病最初似乎是男性同性恋者之间流行的疾病，因为他们有大量的性伴侣而大大加速了性传播；还有静脉注射毒品者，因为针头是有效的传播媒介。在非洲，毒力强大的病原病毒之所以成为优势菌株，是因为宿主间选择被大大削弱。反过来，使用避孕套和清洁的注射针，不仅能减少传播，而且可以使毒性降低。

免疫反应的代价与收益

自然选择给了我们一个极其有效的化学武器系统。每一个入侵的病原体都将遭到一种或者几种化学分子猛烈的攻击。我们的免疫系统是在几百万年的自然选择之中塑造出来专门对付各种病原体的。不幸的是，任何一种有效的武器都不时会伤到自身。

免疫系统有两种类型的失误：没有攻击它所应当攻击的对象，或者错误地攻击了它不应当攻击的对象。第一类错误是因为反应不够及时，某些本来应该在萌芽状态被阻止的疾病于是变得严重起来。第二类错误是因为对细微的化学差别给予了过分猛烈的攻击。自身免疫病，诸如红斑狼疮和风湿性关节炎都属于这种情况。普通人免疫反应的敏感性和反应性可能是在演化中优化出来的：足以应付病原体，但又不至于攻击自身的组织。

既然我们有了这种超级化学武器——免疫系统，为什么仍受传染病之害呢？如上所述，这是因为病原体可以迅速演化，并在自然选择的塑造下变得更加适应宿主。那些更能躲避免疫攻击的变异基因在新一代病原体中将越来越多。因此，病原体可以演化出各种超级防御武器。

昆虫学家在描述蝴蝶翅膀的外形时提出了伪装

（mimicry）

的概念。美洲有一种帝王斑蝶，它的幼虫以有毒植物马利筋

（milk weed）

的叶子为食，体内积累了毒素，鸟类不得不避开它；另一种黑红色的总督蝴蝶的外形与其几乎完全相同，但它没有帝王斑蝶的那种毒素。鸟类见到这极为相似的外形就躲开它。这种例子存在于许多物种之中。

马利筋

任何一个被捕食的物种，因偶然的机会变得类似于另一个有毒物种时，便取得了一种优势，自然选择促使它的这种类似更加逼真。这对天然的模型种不利，因为鸟类也可能错误地捕食它。这就引起了伪装

（mimic）

种和模型

（model）

种之间的一场竞赛：伪装种变得更像模型种，而模型种则变得尽可能与伪装种有区别

（就像山寨与正版，阿迪王和阿迪——校者注）

。有些环境因素对伪装种如此有利，以至于不相关的物种之间都可能演化出惊人的一致性。人们能够很快理解视觉伪装，因为人类在很大程度上用视觉认识这个世界。察觉化学伪装需要敏锐的技术手段，然而有理由认为它跟视觉伪装一样普通。

病原体的分子模拟同样精巧、复杂、高明，与这些动物的视觉模拟相比丝毫不差。各种寄生虫、原生动物、细菌都会伪装成人类的蛋白。如果它们在伪装的程度上还存在什么不足，它也有能力迅速改进。病原体表面有复杂的凹凸面，而抗体最容易识别的抗原分子往往都被隐藏在凹进的裂缝之中。许多病原体可以迅速改变它们表面的分子结构，以致宿主难以产生最新的抗体。这种快速变化不是演化，因为它们并不需要遗传物质的改变——同一个病原体的基因组就可以编码多种多样的分子结构。

伪装不仅能使病原体逃脱免疫系统的攻击，而且还能利用宿主的细胞活动。例如，链球菌能制造类似宿主激素的分子，它们在细胞膜上有对应的受体位点。这就像细菌“复制”了一把钥匙，可以把正常情况下接纳激素分子的门打开。一旦进入细胞，这个细菌就有了一把保护伞，避免了免疫系统或其他宿主防御机制的攻击。宿主还有一种吞噬体——溶酶体系统能消灭细胞内的病原体，但是病原体还有别的分子伪装和对抗措施可以自我保护。

新的环境因素

历史上大部分传染病变得流行是因为环境条件发生了变化。我们已经讨论过，变化的社会环境怎样促进了艾滋病的流行，其他许多瘟疫也是如此。美国国立卫生研究院

（NIH）

的理查德·克劳斯

（Richard Krause）

研究发现，麻疹和天花曾经在第2、第3世纪沿着商队走过的路径传播流行，造成某些地区三分之一的人口死亡。腺鼠疫和黑死病长期在亚洲肆虐，随着蒙古人的铁蹄才入侵欧洲。无数无辜的群众因为家里的老鼠带有跳蚤而受到传染，才造成了大瘟疫。

1347年到1353年的六年时间里，黑死病席卷了欧洲大陆，超过2500万个欧洲人被带感染致死，占欧洲当时总人口的三分之一，就连东正教大主教和俄罗斯大公这种权贵也无法幸免。

当我们天真地以为这些已经是历史的时候，艾滋病开始以惊人的速度传播，其他许多传染病突然爆发，原因并不清楚。埃博拉病毒在20世纪80年代在部分非洲地区肆虐，病人死亡率高达50%，包括不少医生和护士，后来又突然中止，原因同样不明。

还有一些传染病直接与现代技术有关。军团病的起因是一种在水冷式空调中生长、传播的病原菌；中毒性休克综合征起源于使用具有超吸收能力的材料做的塞子，它的表面积大、氧气供应丰富，使毒性链球菌得以生长。莱姆氏病之所以成为一个问题，是因为在郊区繁殖饲养鹿群。流感成为人类的一大威胁，也是始于国际空运能够传播含有新基因的病毒株。它通常被称为亚洲流感，因为新病毒株通常来自亚洲的农场，在那里，人群、禽类和猪

（有些株称为猪型流感）

住得十分靠近，流感病毒之间的基因很容易互相传播。

随着拥挤的大城市在欧洲兴起，结核病开始流行。过去认为，贫穷和不卫生的生活是结核病流行的原因，然而以前人们更加贫穷，结核病也没有流行。只有在大城市兴起之后，大量的人才开始在拥挤的室内生活。实验表明，结核病房空气里残留的病菌能使豚鼠感染，然而只要它们稍微接触一下紫外线，感染就不会发生。一次喷嚏产生100万粒飞沫，在静止的空气中以1厘米/分钟的速度向地面慢慢沉降。 在室外，飞沫中的结核菌被吹散或者被阳光杀灭，然而在室内条件下它们可以存活好几个星期。如同1651年，结核病在伦敦的全部死亡率中占20%。

最后，我们注意到，流行病还可以因为“照顾得太周到”而发生。在20世纪之前，肠道病毒还不会引起瘫痪

（灰白质炎）

。过去，多数儿童在一岁以前都会感染它，但通常病得很轻；到20世纪中期，随着卫生条件的改善，发病年龄逐渐推迟到童年后期，病情也严重得多。类似的，早年发生的单核细胞增多症也不大严重。在这些例子里，流行病的发生都是因为在新的环境下传播方式发生了变化。

以上内容节选自《消失的微生物》，较原文有删节修改，已获得出版社授权刊发。

作者丨［美］马丁•布莱泽

摘编丨何安安

编辑丨安也

校对丨危卓

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