vhl综合征如何判断发病（罕见病V罕见病VHL综合征患者）

1895年德国医学界产生一则震惊世界的医学发现。

德国眼科医生Von Hippel首次发现视网膜血管母细胞瘤具有家族特性，直到1964年，数位医学家总结多篇临床报告，正式将血管母细胞瘤合并肾脏或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、肾癌以及外皮囊腺瘤等疾病命名为“Von Hippel-Lindau综合征”，简称VHL综合征。

数十年来，VHL患者们苦寻此类遗传病的治疗手段，而一项又一项的技术成果也并没有辜负他们的等待。

什么是VHL综合征？

VHL综合是一种罕见的常染色体显性遗传的家族性多系统肿瘤综合征，国外发病率约为1/45500至1/36000。研究统计，其发病年龄大多在26.3~30.9岁之间，平均寿命＜49 岁，其主要死亡原因是中枢神经系统血管母细胞瘤的破裂出血、肾细胞癌转移和嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压等。

VHL综合征的分型有哪几种？

VHL基因定位于染色体3p25-26区域，全长15 kb，人类VHL基因包含3个外显子，其转录产物根据外显子2的存在与否分为2种mRNA，最终生成3种蛋白质。

生物学方面，VHL患者可发生的变异多种多样，有VHL基因某个片段的缺失、替换等上百种类型。

在临床分型方面，根据是否患有嗜铬细胞瘤以及肾细胞癌的可能性，VHL综合征目前可分成2种大型，5种亚型。1A型VHL综合征一般为VHL基因的截断突变或外显子缺失，其发病类型一般除外嗜铬细胞瘤。1B型VHL综合征一般为VHL和HSPC300基因全部或部分连续缺失，其患肾细胞癌的风险较低。而相对患有嗜铬细胞瘤的家族，又归纳至2型，其基因通常有一个特异性的种系错义突变，这些患者又被细分为2A（血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤，但不患肾癌）、2B（血管母细胞瘤、肾细胞癌和嗜铬细胞瘤）以及2C（嗜铬细胞瘤为唯一的表现）型。

VHL基因结构

图片来源：期刊论文：肾癌中vhl的研究进展

VHL相关性常规治疗

VHL患者大多数肿瘤均是良性肿瘤，既往对于良性肿瘤的处理，临床一般以定期复查为主，观察期间，肿瘤一旦呈快速生长趋势，亦或是出现抑制身体机能的情况时，可行手术治疗。

在良性肿瘤中，视网膜血管母细胞瘤因存在潜在损害视力的风险，故该类肿瘤应尽早处理。

另外，有分泌功能的嗜铬细胞瘤也应尽早处理，因其分泌的儿茶酚胺及其代谢产物会引起人体血管收缩而导致高血压甚至恶性高血压，对患者的生命造成极大的威胁。

而多数肾细胞癌在尚未出现症状时被发现，VHL肾脏肿瘤的恶性度虽不算太高，但作为恶性肿瘤而言，同样具有增大、转移的风险。国际VHL学会认为，当肿瘤的平均速度＜2cm每年，且肿瘤≥4cm时，可做定期检测，当肿瘤达到4cm时，应根据肿瘤部位等情况及时行肾部分切除术亦或是射频消融术。但因VHL患者肾脏肿瘤因其基因原因，复发率很高，重复的肾脏手术很可能会最终导致患者需要终身替代治疗，因此双侧肾脏多发性肾脏肿瘤一般采取靶向治疗为主。

对于胰腺囊肿与肿瘤而言，VHL患者一般极少处理胰腺囊肿，除非囊肿直径过大影响患者胰腺的内外分泌功能。而对于胰腺肿瘤而言，VHL患者多是无功能的胰腺神经内分泌瘤为主，此类肿瘤虽生长缓慢，无分泌功能，但却有恶性倾向，可导致转移性疾病。其转移风险一般可从以下三点认定：(1)肿瘤直径大于3cm。(2) 3号外显子突变突变。(3) 肿瘤生长倍率＜500天。当满足其中2个条件时，临床可做手术切除。

国外有临床研究报道显示，样本为273人的胰腺实性肿瘤患者的实验发现，其中转移率高达20%，转移目标均是pr167.w基因型，且肿瘤均大于2.8cm的患者。因此，对于临床大于3公分，但基因型为pr167.w的胰腺实性肿瘤VHL患者应当谨慎对待。

VHL综合征的未来

目前临床上对于VHL的治疗仍处于被动的地位，亦缺乏疾病权威的临床治疗和监测标准。而对于世代相传的VHL基因病患者，疾病压力、社会的目光、以及不知通向何处的明天，他们依旧在苦苦等待...

参考文献

[1] Chou A , Toon C , Pickett J , et al. Von Hippel-Lindau Syndrome[M]. Springer Berlin Heidelberg, 2008.

[2] Genotype–phenotype correlations in VHL exon deletions[J]. American Journal of Medical Genetics Part A, 2009, 149A(10):2147-2151.