化学最厉害的科学家（极具冒险精神的化学家）

卡尔·巴里·夏普莱斯（K. Barry Sharpless） 图源维基百科

导读

人一生能获得几次诺贝尔奖？大部分人心中的答案是一次。而今年，81岁的美国化学家卡尔·巴里·夏普莱斯（Karl Barry Sharpless）成为了极少数获得了两次诺贝尔奖的人。2001年，他曾因在手性催化氧化反应（Chiral catalytic oxidation reactions）方面做出贡献，荣获当年的诺贝尔化学奖。

2022年10月5日，瑞典皇家科学院（The Royal Swedish Academy of Sciences）宣布，卡尔·巴里·夏普莱斯与卡罗琳·贝尔托齐（Carolyn Bertozzi）、莫滕·梅尔达尔（Morten Meldal）两位科学家共同获得2022年诺贝尔化学奖。时隔11年，夏普莱斯第二次获得了诺贝尔化学奖，作为在点击化学领域有杰出贡献的科学家，他理因获此殊荣。

与辉煌的科学成就相反，夏普莱斯本人非常谦逊，并且是一个淡泊名利的人。他远离科学政治，也不担任化学杂志编辑，他说，“我只是一个化学家，一生都在努力做好的化学实验。”

2019年，美国化学会（ACS）就已经将普利斯特里奖——这一美国化学界的最高奖项颁发给夏普莱斯。

钱凝露 | 编译

李晓韦 | 责编

两届诺奖得主、2019年的普利斯特里奖得主卡尔·巴里·夏普莱斯（Karl Barry Sharpless）是一位能让分子“听命”于自己的大师。他开创了两个有影响力的化学领域：手性催化和点击化学。

夏普莱斯的思维非常跳跃，当时采访夏普勒斯的记者是贝瑟尼·哈尔福德（Bethany Halford），他表示采访夏普莱斯的感受，就像是在玩弹球游戏——一旦他的讲述有了停顿，你永远不知道他接下来的一句话会转到什么方向。讨论的话题可以在短短几分钟内从在泽西海岸钓鱼到乙酰胆碱酯酶抑制剂，再到他的小狗。

“我通常不会直接回答问题。我不会说完整的句子，因此在写作上花了很多时间。”

夏普莱斯风趣地坦言道，“我的思路不一定是连贯的”。

这位拥有非常规思维的化学家表示，他从来没有想到自己会收到普利斯特里奖，对此感到非常震惊。以下文章根据根据上述所提到的贝瑟尼·哈尔福德的采访整理而成。

01

当船长望见化学的大陆

巴里·夏普莱斯年轻的时候没有预见到，他此生会在化学领域大展宏图——直到大学的最后一个学期，他还只是一名医学预科生。

当时的他非常热爱大海，梦想着成为一艘渔船的船长——就像他的叔叔丁可（Dink）一样，夏普莱斯把叔叔描述为家族里的“浪荡子”。夏普莱斯长大后，开始和他的叔叔丁可一起出海，在马纳斯泉河（Manasquan River）上捕鱼。

夏普莱斯在费城长大，但他年轻时流连于马纳斯泉河与新泽西海岸的交汇处，他对这一带进行了多次探索。这也得益于小时候夏普莱斯家在河流的附近有一间小屋，而他的母亲会让他在附近自由活动。

24岁的卡尔·巴里·夏普莱斯 图源cen.acs.org

“在那里，我学会了生活，开始去了解一切我所好奇的事物。”夏普莱斯回忆起他在海滨的青春岁月时这么说过。

费城的一所贵格会学校是夏普莱斯的母校，这所学校教会了他德语读写（后来他发现这一技能在梳理古老的化学文献时十分有用）。但在那所学校的时候，夏普莱斯大部分时间都依然在做着关于钓鱼的白日梦。

“除了想拿到全A的成绩需要我去学习的内容，我在学校几乎没学到多少东西。”他本人回忆道。

夏普莱斯于1959年秋天开始在的达特茅斯学院（Dartmouth College）就读本科，这是美国常春藤八校之一的著名学府。大一的时候，他在一次滑雪事故中摔断了腿，但整个学期，他都拄着拐杖蹒跚地去图书馆学习有机化学。

“我不仅喜欢有机化学，还能记住一切关于它的内容。我不认为有人能问出一个难倒我的问题。”

此时，生性淡泊的夏普莱斯罕见地表示出对自身才华的骄傲。

达特茅斯学院已退休的化学名誉教授汤姆·斯宾塞（Tom Spencer）回忆起了1960年的秋天。当时斯宾塞教授刚刚硕士毕业，开设了他在达特茅斯的第一门课程。在135名参与该课程的本科生中，巴里·夏普莱斯是他最优秀的学生。作为一个新手教授，斯宾塞当时不太能欣赏到夏普莱斯身上的才华。这个年轻人在他眼中非常聪颖，但充满了太多活力。幸运的是，这位教授没有阻止夏普莱斯追求科学事业。

斯宾塞说，在那个时代，化学品仓库基本上是对学生开放的。夏普莱斯无法抗拒化学品的诱惑。

“像我这样的人如果跟我一起进入实验室，我们就有机会与化学坠入爱河。我记住了仓库里所有的化学药品——比如它们的气味，或者味道。”

夏普莱斯此时的语气让人很难分辨他是不是在开玩笑。不管他是不是认真的，出于安全考虑，我们不推荐这种直接接触化学品的感官体验。

但夏普莱斯从来没有在达特茅斯学院做过一个夏天的研究——他更喜欢钓鱼。

因为夏普莱斯的父亲是一名外科医生，斯宾塞以为夏普莱斯日后会读医学院，并继承他父亲的事业。但看到夏普莱斯在化学方面的天赋，斯宾塞鼓励他攻读该领域的研究生学位。

有一天，夏普莱斯的父亲打电话给斯宾塞教授说：“你对这个孩子做了什么？”他的父亲想知道教授到底是谁，为什么要“扰乱”夏普莱斯的生活。但当斯宾塞描述夏普莱斯的天赋时，他的父亲让步了，后来开始支持儿子的理想。

读研究生时，夏普莱斯去了斯坦福大学（Stanford University），在那里，他与尤金·E·范·塔梅伦（Eugene E. van Tamelen）一起进行生物合成胆固醇（cholesterol biosynthesis）的研究。夏普莱斯还与詹姆斯·科尔曼（James P. Collman）一起从事有机金属化学的博士后研究。但夏普莱斯在斯坦福大学期间最重要的一件事是他在一次海滩派对上遇到了简·杜塞（Jan Dueser）。那时简还是夏普莱斯一个朋友的约会对象。

当两人相识一年半后，也就是1965年，他们决定私奔。夏普莱斯认为是简让他的生活稳定下来，让他取得了巨大的成功。很多以夏普莱斯署名的长篇科研著作，包括她的诺奖自传都是出自这位女士之手。有一篇文章描述了夏普莱斯在一次爆炸中、因为没有戴护目镜而失去一只眼睛视力的故事，实际上也是夏普勒斯太太写的。

02

手性环氧化反应与螟蛉蛾

1969年，夏普莱斯搬到马萨诸塞州，在哈佛大学康拉德·E·布洛赫（Konrad E. Bloch）的实验室做博士后，开始研究酶。第二年，他成为麻省理工学院的助理教授，在那里工作了7年，又在斯坦福大学担任教职。然而，三年后夏普莱斯又回到了麻省理工学院的化学系。

在斯坦福大学，夏普莱斯一直在尝试开发手性氧化双键（asymmetrically oxidize double bonds）的方法，想要将平面的“C=C”转化为两种含氧三维形状中的一种。当时他的工作停滞不前。戏剧性的是，就在夏普莱斯告诉他人要离开斯坦福去麻省理工学院的一个月后，他的团队在手性环氧化作用（asymmetric epoxidation）方面取得了突破。如果早一个月有了突破，夏普莱斯可能就不会离开了麻省理工学院了。

经过夏普莱斯实验室多年的研究，他和他的博士后学生——日本有机化学家香月勗（Tsutomu Katsuki）最终发现了手性环氧化反应，也就是不对称环氧化反应。实验使用了钛化合物和不对称性配体（也就是可与中心原子产生键结的原子、分子或离子），以对映选择性（enantioselective）的方式将两种烯丙醇（allylic alcohols）转化为2,3-环氧醇（2,3-epoxyalcohols）。

该反应表明，以一种可预测的方式用金属去氧化具有高对映选择性的双键是可能的，这也是诺贝尔化学奖委员注意到夏普莱斯的原因。为了证明这种反应的效用，夏普莱斯的团队用它来制造螟蛉蛾交配信息素。

螟蛉蛾 图源cen.acs.org

这种信息素显然有一定的持续性，这让夏普莱斯曾在下飞机时经历了一段有趣的“小插曲”——1980年，夏普莱斯实验室从斯坦福搬到麻省理工学院时，新英格兰地区正值一场螟蛉蛾的大规模入侵，因此当夏普莱斯小组的一些成员在波士顿下飞机时，螟蛉蛾疯狂扑向了他们——他们的衣服在实验室合成螟蛉蛾交配信息素过程中穿过。

螟蛉蛾袭击他们一行人的消息传到了麻省理工学院阿尔伯特和维拉·里斯特视觉艺术中心（Albert and Vera List Visual Arts Center）的主任凯西·哈尔布雷希（Kathy Halbreich）那里。1985年，行为艺术家托马斯·科瓦切维奇（Thomas Kovachevich）要住在麻省理工学院，哈尔布雷希女士因此询问夏普莱斯是否有可能与科瓦切维奇进行一次合作。

最终的演出在麻省理工学院一个陡峭的礼堂举行。在礼堂中央的一个巨大的方形底座上，夏普勒斯和科瓦切维奇把用过螟蛉蛾交配信息素与大面积纸张揉在一起。

麻省理工学院的化学教授瑞克·丹海瑟（Rick Danheiser）说，夏普莱斯当时的想法是将所有这些螟蛉蛾从在房间的顶部放出，他将展示这些昆虫是如何直奔这些涂有信息素的纸张的。

夏普莱斯的太太简回忆到，这些蛾蛹是从军队的一个研究实验室订购的，这样它们就会在表演当天孵化。但遗憾的是，表演当天，这些螟蛉蛾的翅膀还没有完全发育，所以它们不能像预想的那样飞向信息素纸张。

丹海瑟回忆说，夏普莱斯一年前在他的本科有机化学课上做过类似的演示。在那一次，雄性螟蛉蛾的翅膀已经发育完全，但螟蛉蛾交配信息素被通风系统吹遍了整个房间。一旦被释放，螟蛉蛾就会疯狂地四处飞舞。他们落在学生身上，引起了恐慌。

尽管螟蛉蛾的展示没有按计划进行，但丹海瑟觉得这一系列展示表明了夏普勒斯的教学风格。夏普莱斯总是试图找到某种娱乐全班的方式，但同时又以一种可靠的方式进行着，因为夏普莱斯在讲座中对化学的热情展露无疑，而且非常具有感染力。

哈佛大学的埃里克·雅各布森（Eric Jacobsen）说，夏普莱斯的手性环氧化反应让化学学界非常兴奋。雅各布森于1986年到1988年在夏普勒斯的实验室做博士后。

“这不是第一个将金属用于有机合成的有效反应，但它确实是第一个允许化学家以可预测的方式控制立体化学的反应。”雅各布森这么说。

当雅各布森在麻省理工学院的时候，他和夏普莱斯一起研究了手性双羟基化的反应（asymmetric dihydroxylation）。在这个转化过程中，烯烃（alkene reacts）与四氧化锇（osmium tetroxide）在手性奎宁配体的存在下反应生成一个邻二醇的非对应异构体，其中邻碳上有两个羟基（-OH）基团。这是另一个手性催化氧化反应，为夏普莱斯赢得了诺贝尔奖。

雅各布森说：“当一个结果引起夏普莱斯的注意时，他会非常兴奋，但实验室里的人并不总是清楚那将意味着什么。我很幸运，因为我能做一些引起他注意的事情。一旦你引起了他的注意，那就是一件不可思议的事情。他能全身心地投入到一个问题中，并被它所吸引，这令人惊讶。”

03

“创造”点击化学

时间到了1990年，在时任研究所所长理查德·勒纳（Richard Lerner）的介绍下，夏普勒斯将工作转移到了斯克里普斯研究所（Scripps Research）。

在斯克里普斯研究所工作期间，夏普勒斯的研究领域开始从手性催化转向后来的点击化学。点击化学背后的核心思想是，用小单元的拼接构建，只与彼此共价，“咔哒”一下链接在一起。

夏普莱斯和简一起想出了点击化学这个名字。夏普莱斯说，他没有想到这个词后来会流行起来，但这个名称已经被惯用下来了，点击化学已经在许多不同的科学领域得到了应用，包括生物化学、材料科学和表面科学。

在许多点击化学反应中，最重要的还是夏普莱斯的铜催化叠氮炔环加成反应(CuAAC)。这个反应将一个叠氮化物和一个炔结合形成1,2,3-三唑，将两个基团连接在一起。叠氮化物和炔之间的反应并不是第一次被夏普莱斯发现——关于以上化学反应的记载可以追溯到20世纪初，慕尼黑的路德维希·马克西米兰大学（Ludwig Maximilian University）的拉尔夫·胡伊斯根（Rolf Huisgen）在20世纪50年代末巩固了这一概念。

但胡伊斯根设计的化学反应是需要很长时间的，并且需要升高温度，并产生两种不同的区域异构体（regioisomer）——而这一化学反应这不是夏普莱斯所寻找的弹性负载反应（the spring-loaded reaction）。2002年，夏普勒斯和他团队的报告指出，如果他们用铜（I）来催化反应，他们可以让它在室温下在水中瞬间反应，而且只产生一种区域异构体。

铜介导反应 图源cen.acs.org

夏普勒斯说，当他第一次开始谈论“点击化学”时，合成化学家对它有一种厌恶。因为这种基团的连接太简单了，对合成化学家来说是一种侮辱。但其他领域的科学家看到了这种转变的潜能，他们可以用它来维持各种化合物之间的联系。

表面科学家可以使用点击化学将分子固定在表面上；生物化学家可以用它将一个生物分子与一个报道分子（reporter molecule，具有类似指示剂作用的分子）相连接。夏普莱斯认为，这些材料科学家和生物学家之类的人非常需要几乎在任何条件下都能可靠工作的成键化学物质。

佐治亚理工学院（Georgia Institute of Technology）的M·G·芬恩（M. G. Finn）表示，“点击化学完全是巴里·夏普莱斯的主意，完全来自于他本人获得的灵感。”

芬恩于20世纪80年代在夏普勒斯的实验室获得博士学位，在斯克里普斯研究所期间，他曾与夏普勒斯一起研究点击化学。

哈佛大学的雅各布森认为，点击化学是一种非常有用的工具，但他同样也发现大多数人一开始并不是这么认为的。回忆起夏普莱斯开始产生关于点击化学想法的时候，雅各布森说，那时夏普莱斯已经在手性催化领域有了两个伟大的发现。夏普莱斯确实是该领域的巨人，所以当时很多人都觉得他还会获得诺贝尔奖。

因为点击化学概念被提出，夏普莱斯被邀请去做讲座。他当时没有谈论在不对称氧化方面的研究，而是开始谈论起了点击化学，这出乎很多人的意料——夏普莱斯的思维方式与普通的化学家相比非同寻常。

雅各布森回忆，他记得当时讲座现场的观众们面面相觑，以为他疯了。因为当时雅各布森知道夏普莱斯正在研究的事物、对夏普莱斯非常了解、见证过这位化学天才的诞生，才明白夏普莱斯提出了一个有益于化学发展的概念。

然而事实上，没有人能够预见到点击化学这一概念会对未来产生怎样的影响。只有夏普莱斯本人意识到，他必须发现一个伟大的化学反应——任何可以连接各种物质并具有通用性的反应——这一反应将对化学产生革命性的影响。

在夏普莱斯做关于点击化学的演讲时，人们对他有些失望，因为他是被人邀请来谈论手性催化的。然而夏普莱斯在讲座上谈论点击化学“这个疯狂的想法”，描述一个他甚至还没有发现的反应。

“肯定有很多人认为他疯了，”芬恩表示赞同，“他拥有研究手性催化的一流实验室。在外界看来，夏普莱斯讲述点击化学就是想做一些完全不同的事情。

夏普莱斯当时说，他想做些不一样的事，那就是尝试教有机化学家以一种完全不同的方法来做科研。很多人当时不明白他在说什么，或者他们自以为理解了夏普莱斯的工作，却对点击化学的概念置之不理。

“然而时间证明了一切——夏普莱斯提出的点击化学的概念对分子科学产生了巨大的影响。”芬恩补充说。

“我不知道为什么有人会认为巴里·夏普莱斯疯了，除非他们根本不关注生物正交化学和生物化学领域正在发生的事情。也许历史会记住夏普莱斯的铜介导反应，这肯定是生物化学和药物发现中最重要的反应之一。”斯坦福大学的卡罗琳·贝尔托齐（Carolyn Bertozzi）如是说，她是点击化学的早期接受者（也是2022年诺贝尔化学奖得主之一）。

04

像分子一样思考

与夏普莱斯熟认的人都知道，你无法通过阅读他的论文和了解他的科学成就来真正了解他本人的想法。

斯克里普斯研究所的菲尔·巴兰（Phil Baran）表示，“你必须与他互动，一对一交流来体验他的智慧。他非常善良和热情，但有时也很内向。比起人，他更喜欢化学品。如果你只跟夏普莱斯谈化学，你们的讨论可以持续好几个小时。”

夏普莱斯在斯克里普斯研究所的另一位同事加里·西乌兹达克（Gary Siuzdak）补充表示，“他拥有对所有合成材料的百科全书式的知识，当他谈论这些时，人们难以跟上他的思路，这样的感觉甚至有点令人生畏。我对他的很多记忆都是从去他的办公室、迅速放下一些东西、开始询问他的想法开始的，我们的讨论时间3分钟变成了3个小时，兴奋得像正处于龙卷风之中。”

这些评价并不是说夏普莱斯没有缺点。夏普莱斯承认自己不是一个伟大的公共演说家，就像一枚硬币都有正反两面，他表示他的思维模式让他很难专注于一件事。尽管他有缺点，但他的朋友和同事都说他心地善良，不吝赐教。

夏普莱斯的德语笔记 图源cen.acs.org

麻省理工学院的斯蒂芬·L·布赫瓦尔德（Stephen L. Buchwald）回忆，他早年在学院担任教授时去过夏普勒斯的办公室，他注意到夏普勒斯有一本珍贵的《综合有机金属化学》系列书，这本书在1985年价值几千美元——而这些书是夏普勒斯用他的个人账户中支付购买的。

值得一提的是，第二天当布赫瓦尔德回到自己的办公室时，夏普莱斯已经把整套《综合有机金属化学》放在他的的桌子上，送给了他。后来，夏普莱斯因为研究需要，要用到《综合有机金属化学》，但他并没有让布赫瓦尔德归还这套书，而是自己又买了一套一样的。

虽然夏普莱斯作为导师不会去干涉自己学生的行为，但他的学生却把夏普莱斯的冒险精神学了个十成。

宾夕法尼亚州默克公司探索化学部（Merck & Co.’s Discovery Chemistry Department）主任安东内拉·科尔科索（Antonella Converso）说，在巴里·夏普莱斯的实验室里，冒险是常有的事情。1998年至2003年，她在斯克里普斯研究所与夏普莱斯一起攻读博士学位。夏普莱斯对她产生了影响，总是可以雄心勃勃地尝试各种化学反应、甚至可以不计后果。这让她明白，好的科研并不是走旁人走过的路，而在于验证看似偏题的思考成果，只需要睁大眼睛继续前进，不需要害怕失败。

哈佛大学雅各布森说：“人们说夏普莱斯有令人难以置信的直觉，但我认为这对他并不公平。这不仅仅是直觉，他知道如何用别人根本无法做到的方式思考问题。”

夏普莱斯在斯克里普斯研究所的老朋友兼同事朱利叶斯·雷贝卡（Julius Rebek）表示，“像巴里·夏普莱斯这样天才的人，似乎毫不费力就能做到以奇特的方式进行思考，这在他的竞争对手中引发了很多嫉妒。我认为巴里已经一次又一次地证明，他提出了这些有用的、开创性的概念具有里程碑式的意义。他的创新方法启发了一代又一代的化学家。”

原文链接

2019 Priestley Medalist K. Barry Sharpless works magic in the world of molecules|CEN

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