前列腺癌内分泌治疗好与坏（前列腺癌的内分泌治疗新理念）

在各种实体肿瘤的全身治疗中，前列腺癌内分泌治疗的反应最具可重复性、持久性和有效性。芝加哥大学的Huggins教授在1941年首先报道：21例晚期前列腺癌患者进行手术去势治疗后，大部分患者的临床症状明显得到改善。这一重大发现揭开了针对雄激素轴治疗前列腺癌的帷幕，并在70余年来持续不断取得进展。20世纪的诺贝尔奖两次授予前列腺癌的相关研究成果：1966年的Huggins教授发现去势治疗缓解前列腺癌，1977年Andrew教授分离得到黄体生成素释放激素（LHRH）。21世纪，前列腺癌的内分泌治疗在治疗药物方面取得新突破，发现了阿比特龙和恩杂鲁胺，同时内分泌治疗的用药方式和副作用也有了长足的进步，本综述简要地阐述这些新进展。

1、内分泌治疗的新药物

近年来的研究进一步强化了雄激素——雄激素受体轴在前列腺癌进展中的关键作用。以往的内分泌治疗方案采用手术或药物去势联合第一代非甾体类抗雄药物， 分别针对来源于睾丸和肾上腺的雄激素，称之为“全雄激素阻断”，并把这种情况下进展的前列腺癌成为雄激素非依赖（Androgen Independent）。然而随着研究的深入，发现雄激素轴在晚期前列腺癌中的作用并未减退，反而通过补偿机制更加强化。

除了睾丸以外，循环中20%的雄激素可由肾上腺分泌产生，除此以外前列腺癌内雄激素水平能够在趋势治疗后维持相当高的水平。雄激素的合成大部分依赖于细胞色素酶P450（CYP）家族，阿比特龙能够显著抑制CYP17A1的活性。阿比特龙单药会导致继发性的盐皮质激素升高，因此需要联合低剂量的外源性类固醇激素。阿比特龙的疗效首先在多西他赛失效的前列腺癌中得以证实：COU-AA-301是一项三期随机对照临床试验，比较阿比特龙联合泼尼松对照安慰剂联合泼尼松在多西他赛失效的前列腺癌中的疗效。最终结果显示中位生存从11.2月显著延长至15.8月，死亡风险降低26%。次要研究终点分析显示：阿比特龙的PSA反应率（29.5% vs. 5.5%），PSA进展时间（8.5月 vs. 6.6月）和影像学进展时间（5.6月 vs. 3.6月）均优于安慰剂。随后的 COU-AA-302 研究探讨了阿比特龙对于化疗前前列腺癌患者的疗效，入组人群为转移性前列腺癌患者随机接受阿比特龙联合泼尼松或安慰剂联合泼尼松。中期结果显示阿比特龙的影像学进展时间显著优于安慰剂组（16.5月 vs. 8.3月），风险降低47%。中位随访22.2月时阿比特龙组的中位生存仍未达到，而泼尼松组为27.2月。阿比特龙组接受化疗的时间显著优于对照组（52.2月 vs. 16.8月）。次要研究终点例如症状恶化、疼痛进展和PSA进展时间均提示阿比特龙组更优。两项研究中阿比特龙的不良事件通常为1/2级，3/4级的比例 <10%，并且与对照组无明显差异。阿比特龙的副作用主要与盐皮质激素活性增加相关，包括高血压、低血钾和水钠潴留，发生率为 55%。其他值得注意的副作用包括心脏异常（心动过速、房颤），但致死性事件的发生率和安慰剂组类似（1.1% vs. 1.3%）。

抗雄药物通过拮抗雄激素受体发挥阻断前列腺癌激动轴的作用，第一代的抗雄药物包括氟他胺和比卡鲁胺。然而第一代的药物对于雄激素受体的结合力比雄激素低得多，无法产生强有力的雄激素阻断作用，这种情况下雄激素受体通过过表达和突变而耐药。恩杂鲁胺是新研发的第二代抗雄药物，与AR有更强的结合力。恩杂鲁胺的首个Ⅲ期临床研究AFFIRM针对化疗后进展的转移性前列腺癌，结果显示恩杂鲁胺组的中位生存期显著优于对照组（18.4月 vs. 13.6月），PSA反应率也明显占优（54% vs. 2%）。在生存质量评估和骨相关事件发生时间方面，恩杂鲁胺也显示出明显的优势。对于多西他赛化疗前的转移性前列腺癌患者，PREVAIL研究探讨了恩杂鲁胺的疗效，入组人群不伴有症状或症状轻微。中期分析时即显示出恩杂鲁胺组的显著生存优势：12个月时的影像学无进展率在恩杂鲁胺组为65%，而对照组为14%，进展风险降低 81%。数据分析时恩杂鲁胺组72%的患者仍然存活，而对照组仅63%，死亡风险降低29%。次要重点包括后续接受细胞毒治疗、骨相关事件和生产质量方面均支持恩杂鲁胺组明显获益。两项研究中恩杂鲁胺组副作用发生率和对照组类似，常见的副作用包括疲乏（50.6%）、腹泻（21.8%）、潮热、肌肉骨骼疼痛和头痛。

阿比特龙和恩杂鲁胺在国内应用的经验仍然主要局限于临床试验中，表1归纳了国外已经报道的生存获益资料和毒副作用，后续在国人中的应用数据仍然有待完善。

2.内分泌治疗作为局限性前列腺癌的单一治疗

局限性前列腺癌的常规治疗手段是手术或放疗等局部治疗，近年来的临床试验数据显示，内分泌治疗不推荐作为局限性前列腺癌的单一治疗手段。SPCG-7/SFUO-3研究比较了内分泌治疗和内分泌治疗联合放疗治疗局限性前列腺癌。入组患者大部分为局部晚期病例，T3占78%。内分泌治疗方案为联合雄激素阻断3个月，随后持续氟他胺治疗，放疗最低剂量为70Gy。中位随访7.6年后，内分泌治疗组的10年前列腺癌相关死亡率为23.9%，而联合放疗组为11.9%，相对风险增加56%。10年的总体死亡率在内分泌组为39.4%，而联合放疗组为29.6%，相对风险增加32%。PR3/PR07研究采用了更符合现代要求的内分泌治疗手段，局部晚期或高危病例随机接受终身内分泌治疗或联合放疗，内分泌治疗手段为双侧睾丸切除或LHRH激动剂， 前列腺区域放疗剂量为 65-69Gy。中位随访8年的数据显示内分泌治疗联合放疗较单纯内分泌治疗显著降低死亡风险30%，10年肿瘤相关死亡率在联合治疗组为15%，而单纯内分泌组为26%。这两项研究均支持单用内分泌治疗不推荐在局限性前列腺癌中应用。

值得一提的是，内分泌治疗在亚洲人群中的远期疗效似乎优于欧美人群。通过比对美国和日本人群数据库的资料显示，接受内分泌治疗的日本患者的肿瘤相关死亡风险比美国患者降低48%。因此内分泌治疗在亚洲人群中的疗效仍需要通过随机对照临床试验进一步阐明。

3.手术和放疗前的新辅助和辅助内分泌治疗

前列腺癌根治术前采用内分泌治疗能够达到病理降期、利于手术切除的效果，然而缺乏长期获益的支持。近期的荟萃分析总结了前列腺癌根治术前新辅助内分泌治疗的疗效，结果显示新辅助内分泌治疗降低切缘阳性率和淋巴结阳性率，并提高了完整切除的几率，但是总体生存的数据没有显著差异，因此目前并不建议常规开展术前新辅助内分泌治疗。前列腺癌根治术后辅助内分泌治疗的证据主要来自于针对淋巴结阳性病例的研究。Messing等报道了将淋巴结阳性患者随机分为立即内分泌治疗和推迟内分泌治疗两组的长期生存数据。中位随访11.9年，即刻内分泌治疗显著提高了总体生存率、PSA特异生存率和无进展生存率。即使调整了两组人群的病理特征差异，即刻内分泌治疗仍然和长期获益显著相关。辅助内分泌治疗因此推荐在淋巴结转移前列腺癌患者中应用。正在进行中的SWOG S9921研究通过随机分组比较单纯辅助内分泌和辅助内分泌联合化疗对高危局限性前列腺癌的疗效，入组患者除了淋巴结转移以外还参考Gleason评分、PSA、肿瘤分期和切缘阳性情况。通过对单纯辅助内分泌治疗组的分析发现，患者的5年无生化复发率达到92.5%，5年生存率为95.9%。这也显示出辅助内分泌治疗联合手术能够达到较好的疗效，但是否优于推迟的内分泌治疗仍无定论。

对于接受放疗的前列腺癌患者，联合内分泌治疗的意义要显著得多。近期研究在治疗病例选择、治疗时间和治疗方式上均有新的结果。Bolla等首先报道了辅助内分泌治疗的Ⅲ期随机对照临床试验，大部分入组患者为T3期病变，内分泌治疗采用LHRH激动剂和醋酸环丙孕酮，从放疗开始持续应用满3年。通过9.1年的中位随访，单纯放疗组的10年无病率为22.7%，而联合治疗组为47.7%，疾病风险降低58%。10年前列腺癌特异死亡率在联合治疗组为10.3%，而对照组为30.4%，尤其是10年总体生存率也提示联合治疗组更优（58.1% vs. 39.8%）。两组人群的心血管毒性并无显著差异。Jones等研究了T2b期且PSA≤20ng/ml的前列腺癌接受内分泌治疗联合放疗的疗效，研究结果同样支持联合治疗显著降低疾病特定死亡率、改善长期生存率。亚组分析显示内分泌治疗主要使得中危局限性前列腺癌获益，而非低危患者。Damico等的研究则进一步分析短期（6 个月）内分泌治疗能够改善中危局限性前列腺癌患者的生存。随机对照的结果显示联合治疗组的5年生存率为88%，而对照组为78%。并且联合治疗组后续无需内分泌治疗的比例为82%，也显著高于单纯放疗组的57%。针对高危前列腺癌患者，Bolla等研究证实长达3年的内分泌治疗优于6个月内分泌治疗，死亡风险从19%降低至15.2%。针对辅助和新辅助内分泌治疗的对比，随机对照研究显示两者并无显著差异。综上所述，内分泌治疗是中高危前列腺癌放疗的重要辅助手段，治疗时间长短依据肿瘤风险有所不同。

4.持续和间歇内分泌治疗

间歇内分泌治疗通过反复调节睾酮水平实现雄激素敏感期的延长，并通过停药期改善患者的生活质量、减少内分泌治疗副作用。细胞和动物研究均提示间歇治疗可能会推迟去势抵抗性前列腺癌的发生。Crook等首先报道了局限性前列腺癌放疗后PSA升高患者接受间歇和持续内分泌治疗的对照结果。内分泌治疗期为8个月，间歇期根据PSA结果来确定。中位随访6.9年，79%的间歇内分泌治疗患者能够恢复到进入临床试验时的睾酮水平。间歇治疗组的中位总生存为8.8年，而持续治疗组为9.1年，没有显著差异。研究结论提示对于放疗后复发的前列腺癌患者，间歇内分泌治疗并不劣于持续内分泌治疗。Hussain等将新发转移性前列腺癌随机分为持续或间歇内分泌治疗组。中位随访9.8年后，持续治疗组中位生存5.8年而间歇治疗组为5.1年，间歇内分泌治疗的死亡风险为1.1（90%CI=0.99-1.23）。这一风险比值既不能满足非劣性研究上界<1.2的设定，同时由于下界>1.0，也无法说明间歇内分泌治疗一定劣于持续内分泌治疗。就生活质量而言，仅在治疗第三个月时，间歇内分泌组的勃起功能和精神状态要好于持续组。目前而言，间歇内分泌治疗仍然无法取代持续内分泌治疗在新发转移性前列腺癌中的基石地位。

虽然间歇内分泌治疗的实施细节例如用药方案（单用LHRHa还是联合应用）、治疗时间长短和停药用药依据（PSA或睾酮水平）仍然缺乏统一标准，但是基于以往的Ⅲ期临床研究，仍然可以总结出基本的实施规律。间歇内分泌治疗开始前需要首先进行诱导治疗（ 3-8个月 ），如果诱导后PSA显著降低（<4ng/ml）才可以进入下一步的间歇期。后续的停药时间主要根据症状和PSA变化决定，当PSA升高至10-20ng/ml时可以开始下一周期的治疗期直至PSA降低至设定阈值。如果经过完整的治疗期PSA和症状仍无法缓解，则肿瘤进入去势抵抗状态。

总而言之，内分泌治疗仍然是前列腺癌治疗的一大支柱，近年来的研究成果不仅更新了内分泌治疗的药物，更是优化了用药的模式和时机。本文针对几个热点问题做了简要阐述，并结合临床应用归纳为表 2。今后针对如何进一步强化内分泌治疗的疗效、改善内分泌治疗联合应用的效力并减少内分泌治疗的副作用、完善中国人前列腺癌内分泌治疗特性等领域仍然需要更多更好的临床和转化研究。