输万古霉素会肝功能数值高吗（万古霉素抗感染治疗引起肝损伤）

作者：任小贺 北京市密云区医院

导读

一例较为少见的药物致肝损伤案例。

病例介绍

患者，女，74岁，体重50kg，40余年前开始每于冬季及受凉后出现咳嗽、咳黄痰，自服头孢类抗生素及止咳化痰药物症状可改善，未曾系统诊治。

此次于1月前出现咳嗽加重，咳黄痰增多，伴喘息，无发热、无咯血盗汗，无胸痛，无尿少、浮肿，就诊于北京安贞医院，诊断“慢性支气管炎急性发作、肺部感染”。

予以美洛西林抗感染2周。完善气管镜检查，分泌物培养见MRSA，予以联合替考拉宁1周，咳嗽、咳痰改善，为进一步巩固治疗转回我院。

我院无替考拉宁，11月4日予以换用注射用盐酸万古霉素0.5g q12h继续抗感染治疗，同时给予盐酸氨溴索氯化钠注射液30mg bid，静点；乙酰半胱氨酸胶囊0.2g tid，口服祛痰；给予缬沙坦氨氯地平片 1片，qd，口服降压。11月7日，患者出现反酸烧心，加用泮托拉唑片40mg qd，口服。

患者既往脑动脉供血不足病史数年，高血压病史5年。

11月5日，入院查肝功能：ALT 39.3 U/L，AST 31.3 U/L；11月9日复查肝功能：ALT 537.90 U/L，AST 213.7 U/L，出现严重肝功能损伤。

请感染疾病科会诊，除外肝脏疾病引起的肝功能损害，考虑药物性肝损害可能性大，患者肺部感染病情好转，医生停用可疑药物万古霉素、乙酰半胱氨酸、泮托拉唑。并采用保肝治疗，给予注射用复方甘草酸苷3支，静脉滴注，一日一次；注射用还原型谷胱甘肽1.2g，静脉滴注，一日一次。

11月13日复查肝功能：ALT 115.5 U/L，AST 21.2 U/L，较前明显改善。

11月14日考虑到患者感染得到控制，肝功能改善，同意患者带药出院。出院后口服葡醛内酯100mg tid，继续降酶治疗。

1周后复查肝功：ALT 165.5 U/L，AST 146.5 U/L。治疗前、后测定肝功能指标变化见下表1。

表1 肝功能指标变化情况表

表2 患者住院期间药物治疗表

讨论

1. 判断引起肝功能损伤的药物

患者入院后开始使用盐酸氨溴索注射液、注射用盐酸万古霉素、乙酰半胱氨酸胶囊、泮托拉唑钠肠溶片、吸入用布地奈德混悬液等药物治疗。怀疑药物性肝损伤后，医生停用注射用盐酸万古霉素、乙酰半胱氨酸胶囊、泮托拉唑钠肠溶片。并请临床药师帮助排除可疑药物：

（1）乙酰半胱氨酸属于还原性谷胱甘肽的前体，主要用于肝衰早期治疗，其主要药理作用是通过增加血液流量和供氧能力，改善微循环，同时清除体内氧自由基对肝脏的损伤，达到有效减轻炎症情况和炎性因子水平，因此可排除乙酰半胱氨酸胶囊。

（2）泮托拉唑钠肠溶片自11月7日开始服用，服用仅2天，虽然发生在用药后，但时间短，与肝功能异常的指标升高值不成正比。

（3）肝功能损伤发生在注射用盐酸万古霉素用药后5天，停药并进行保肝治疗后ALT、AST均明显下降；查阅文献有类似万古霉素致肝损伤的报道；请感染科医生会诊排除了疾病致肝损伤的可能。

通过以上判断万古霉素致药物性肝损害的可能性大。

2. 万古霉素引起药物性肝损伤的相关研究

万古霉素是链霉菌属衍生的肽类抗生素，临床主要用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）以及耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）等引起的重度感染^[1]。

万古霉素不良反应包括休克、过敏样症状；急性肾功能不全、间质性肾炎；多种血细胞减少（少于0.1%）、无粒细胞血症、血小板减少；肝功能损害、黄疸^[2]。

对于万古霉素引起的肾脏损害，临床医生熟知，但万古霉素引起的肝损害，临床医生了解较少。目前认为药物性肝损伤的发生机制主要有2种，即直接肝毒性和不良的免疫反应^[3]。

大多数情况下，药物性肝损伤由可能造成肝细胞损害的药物直接作用，或药物的活性代谢产物引起。肝细胞的损害也可能触发先天免疫系统的细胞活性（如kupffer细胞和自然杀伤细胞）而引起炎性反应和（或）获得性免疫应答的激活^[4-5]。

万古霉素引起血清转氨酶水平升高的机制可能是由于其中的一个途径，或两者兼而有之。根据孙涛等980例使用万古霉素研究显示，肝功能异常的发生率在1.33%。根据国际医学科学组织委员会制定的药物不良反应发生频率标准，万古霉素诱导的肝功能异常属于常见（≥1%，＜10％）不良反应，在临床上应引起临床医生重视。

因此，医务人员在应用万古霉素前，应全方面地对患者进行安全性评价，严格控制用药间隔时间和剂量，并需要监测各项生化指标。如果条件允许，应该监测万古霉素的血药浓度，从而有效降低万古霉素的不良反应。如出现肝功能异常应停药，并根据患者情况给予适当处理措施，以保障患者安全用药和规避医师职业风险。

参考文献：

[1] 周黎, 邢卫. 36例万古霉素临床应用分析[J]. 抗感染药学，2009，6（4）：270-273

[2] Eli Lilly Japan K.K, Seishin Laboratories. 注射用盐酸万古霉素（稳可信）说明书[S]. 2006-11-14.

[3]Cadle RM, Mansouri MD, Darouiche RO. Vancomycin-induced elevation of liver enzyme levels [J] .Ann Pharmacother, 2006, 40(6):1186-1189.

[4]Holt MP，Ju C. Mechanisms of drug-induced liver injury [J]. AAPSJ, 2006, 8(1):E48-E54.

[5]Naisbitt DJ, Farrell J, Wong G, et al. Characterization of drug-specific T cells in lamotrigine hypersensitivity [J]. J Allergy Clin Immunol, 2003, 111(6).