房颤都能产生血栓吗（脂蛋白与血栓形成和房颤间的那些关系）

房颤的血栓前状态是多方面相互作用的结果，有研究表明脂蛋白参与了这一过程。

那么，脂蛋白对房颤血栓形成有哪些潜在影响？降脂治疗对血栓形成又有什么作用。

近日，Cardiovascular Research发表的综述给出了解答。

脂蛋白与房颤

1.房颤中的“胆固醇悖论”

众所周知，冠心病风险随总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的升高，以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的降低而增加。

弗明翰研究35年分析也证实，长期暴露于这些异常脂质可使动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险和死亡率升高。除此之外，目前还认为LDL颗粒和LDL-C是ASCVD的原因。反之，动脉粥样硬化性疾病是房颤的独立危险因素，因此TC和LDL-C水平的升高可增加房颤风险。

然而，现有证据并不支持这一观点。现有文献表明，TC和LDL-C与房颤事件发生呈负相关，近期的荟萃分析（9项大型队列研究）同样支持这一观点。

2.潜在机制

目前，探究脂蛋白与房颤之间关系机制的研究有限。Mora等推测，脂蛋白与房颤之间的负相关关系可能是由于胆固醇对心肌细胞膜的稳定作用所致。这可能是通过胆固醇对离子通道的影响，以及体积调节性阴离子电流对渗透梯度的敏感性来实现的。

其次，胆固醇水平与房颤发生之间的关系还可能与炎症相关。研究表明，在炎症过程中，TC、LDL-C和HDL-C水平均降低，TG水平升高。因此，胆固醇水平降低或反应导致房颤发生的潜在炎症过程。

再者，LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）的脂蛋白颗粒数量也可影响偶发性房颤。实际上，这些较小的颗粒才是导致脂蛋白与房颤负相关的驱动力。一项小型研究显示，与窦性心律患者相比，房颤患者的脂蛋白颗粒更小，氧化、糖基化及甘油三酯水平更高。总体而言，这些变化可通过加速巨噬细胞的吞噬作用来促进泡沫细胞（或启动与房颤相关的炎症过程）形成，并降低高密度脂蛋白（HDL，对心血管事件具有保护作用）的抗氧化能力。

此外，VLDL还可通过直接的细胞毒性、动作电位改变、钙调节中断、传导速度延迟等，促进心房心肌病的发展，并增加房颤易感性。

值得注意的是，一些研究提示，脂蛋白与房颤相关的性别差异或可归因于激素（尤其是雌激素）、体脂分布以及对胰岛素敏感性的差异。

脂蛋白与血栓形成

脂蛋白在调节血栓形成和止血，以及产生纤维蛋白凝块方面的作用已经被充分描述。VLDL与纤维蛋白凝块的渗透性和纤维质量-长度比呈反比关系。

除凝血系统外，脂蛋白似乎对血小板也有影响。LDL过量会使血小板反应性增强，α颗粒分泌增加，纤维蛋白原结合和聚集增加。LDL还可促进血小板过度活化，或导致高血脂症血栓形成的风险增加。

此外，LDL的某些亚类或较其他亚类更有害。例如，目前已证实sdLDL与缺血性和出血性卒中独立相关。对氧化的敏感性或为潜在机制，与较大的LDL相比，氧化可显著增加凝血酶生成。

除明确脂质亚型和氧化状态外，评估个别脂质种类的影响同样重要。Klein等证实，VLDL可导致凝血酶生成的速度和数量增加。这或由磷脂酰乙醇胺驱动。有趣的是，磷脂酰乙醇胺与oxLDL诱导的凝血酶生成也具有相关性。

调脂治疗对血栓形成或止血的影响

调脂治疗与止血改变相关。具体而言，阿托伐他汀可通过干扰氧化还原信号来发挥抗血小板作用。研究还显示，他汀类药物治疗可减少纤维蛋白凝块的溶解时间（与华法林无关）。Undas等的研究表明，进行他汀类药物治疗可增加纤维蛋白凝块的通透性，缩短溶解时间。

一项针对1型糖尿病和血脂异常患者的随机对照研究发现，他汀类药物对纤维蛋白凝块性质的有益影响或与糖蛋白IIIa、组织因子及P-选择素表达的降低相关。除此之外，他汀类药物的应用还与静脉和动脉血栓栓塞风险降低相关。因此，他汀类药物诱导的保护作用可能与其降低促凝脂蛋白或增强抗凝脂蛋白有关。

在稳定型冠脉疾病合并高胆固醇血症的患者中进行的前瞻性病例对照研究发现，在高切变率和低切变率的情况下，应用普伐他汀与血栓形成减少相关。作者认为，普伐他汀对血栓形成的有益作用主要源自其对脂质/脂蛋白的影响。值得注意的是，他汀类药物对凝血酶生成和血小板活化的作用早在治疗后3天就可以观察到。

尽管如此，目前仍没有足够的证据来断定他汀类药物的这些保护作用是否与其脂质调节作用相关。与上述研究不同，Dangas等的研究显示，进行普伐他汀治疗6个月后，无论LDL-C水平如何变化，患者的血栓形成率均有所降低。此外，在LDL-C降低程度相同的患者（单纯饮食改善 vs 普伐他汀治疗）中，抗栓作用仅在普伐他汀治疗组中得到证实。此外，Undas等的研究发现，辛伐他汀的应用与凝血酶生成减少相关，与脂质谱变化无关。

总体而言，调脂治疗，尤其是他汀类药物，可通过各种途径与止血或血栓形成过程发生相互作用。

房颤患者中的脂蛋白和血栓栓塞

目前，已证实脂蛋白异常是卒中和静脉血栓栓塞的独立危险因素。然而，在房颤背景下，很少有研究探讨这种关系。

1.LDL-C

LDL-C与房颤患者的血栓栓塞事件相关。Wu等发现，LDL-C是房颤患者缺血性卒中史和未来卒中风险的独立风险因素。一项病例对照研究显示，无论患者的CHA2DS2-VASc评分如何，LDL-C升高均为房颤患者缺血性卒中的独立预测因子，且与剂量相关。

之后的一项研究证实了LDL-C与缺血性卒中之间的关系，并显示CHA2DS2-VASc评分较低（男性＜2分，女性＜3分）的房颤患者在LDL-C降低中的获益更大。

值得注意的是，LDL-C似乎对房颤风险和之后的血栓栓塞风险有相反的影响，这也突出了在临床实践中进行定期监测和调整治疗的重要性。

2.脂蛋白（a）

目前，有关Lp（a）对房颤血栓栓塞风险影响的报道相互矛盾。Lgarashi等的报道显示，血清Lp（a）是慢性房颤患者中左房血栓的独立危险因素。在Lp（a）≥30 mg/dl的房颤患者中，48%的患者存在左房血栓，表明Lp（a）可能是识别血栓栓塞高危患者的一个有用的生物标志物。

近期发表的文章显示，在CHA2DS2-VASc＜2分的非瓣膜性房颤患者中，较高的Lp（a）水平与临床确诊的血栓栓塞事件独立相关。

值得注意的是，Aronis等发现，在非房颤患者中，Lp（a）水平升高与卒中风险增加相关，在房颤患者中则并非如此。

总体而言，Lp（a）的这种不一致的影响或表明存在不同的Lp（a）表型。

3.脂蛋白的其他测量

ARISTOTLE试验的亚组分析显示，载脂蛋白A1水平升高与缺血性卒中、全身性栓塞、心肌梗死和心血管死亡率的复合风险降低独立相关。单独分析显示，载脂蛋白A1是患者预后的危险因素（除外心梗患者）。相反，载脂蛋白B与复合事件风险无关，但其为心梗的风险因素。

Decker等随访14.8年发现，在房颤患者中，低HDL和高TG水平与缺血性卒中无关。

此外，脂蛋白与房颤血栓栓塞症之间的关系已被探索他汀类药物影响的研究进一步证明。研究表明，他汀类药物的依从性越高，卒中复发风险越低（HR=0.59；95%CI：0.43–0.81）。在这种情况下，他汀类药物的作用可能与oxLDL水平的降低相关。He等的研究显示，应用他汀类药物可降低缺血性卒中患者的血浆oxLDL水平。此外，卒中前应用他汀类药物还与短期死亡率和严重残疾的发生率降低相关。

结语

➤TC和LDL-C与房颤事件发生之间存在“悖论”。

➤目前尚未明确其机制，或与离子通道调节和炎症过程变化相关。过量的脂蛋白还可促进凝血酶生成，抑制纤维蛋白溶解，增强血小板活化。

➤现已证实LDL-C是房颤血栓栓塞事件的独立危险因素。

➤脂蛋白、血栓形成和房颤之间的复杂关系尚需进一步研究探讨。

医脉通编译自：Wern Yew Ding, Majd B Protty, Ian G Davies, Gregory Y H Lip. Relationship between lipoproteins, thrombosis, and atrial fibrillation. Cardiovascular Research. 2022; 118(3): 716-721.

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