钯碳还原双键：两次C-H键活化实现钯催化的

环加成反应作为有机合成的一种重要工具，广泛应用于天然产物全合成、药物化学、农药化学等领域，其中最经典的要数[4 2] Diels-Alder反应。因为基于轨道对称理论的环加成涉及双键，起始原料多为偶数烯烃。但是对于含奇数碳原子的环戊烷合成所需的[3 2]环加成反应，设计合适的三碳单元并实现环加成反应却颇具挑战（图1A）。事实上，已有一些报道可以直接生成游离的三亚甲基甲烷（TMM）中间体（即[3 2]反应的三碳单元），但是该反应只针对特定的底物，适用性十分有限。在此基础上，化学家们开发了用过渡金属催化剂产生TMM-等价物的策略，如Trost等人率先将Pd-TMM配合物用作各种[3 2]环加成反应的中间体，并将其扩展到环戊烷的不对称催化中。然而，制备这些TMM-等价物仍需要通过环张力或多次预官能团化来高度活化前体。尽管目前还开发了其它的环加成方法来合成环戊烷，但需要在底物上安装多个π键或离去基团。

1997年，Catellani报道了降冰片烯接力参与的1,2-C(sp2)-H键活化（Angew. Chem. Int. Ed., 1997, 36, 119），也就是现在广为熟知的Catellani反应。受此启发，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）余金权教授课题组设想能否将类似的接力C(sp3)-H键活化用于简单易得且未官能团化的三碳丙烷骨架来实现[3 2]环加成反应（图1B）？近日，他们通过两次C(sp3)-H键活化实现了钯催化的[3 2]环加成反应。具体而言，在钯催化的作用下，脂肪族酰胺先进行β-C(sp3)-H键活化，然后插入马来酰亚胺，触发了第二次C(sp3)-H键活化，最终实现了[3 2]环加成反应。该反应的关键在于使用弱配位的酰胺作为导向基团，这是因为较强配位的导向基与马来酰亚胺反应时会优先发生Heck反应或烷基化反应。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. [3 2]环加成反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者选择马来酰亚胺作为中继烯烃而不是降冰片烯，主要有以下两方面原因：（1）与降冰片烯得到的产物相比，马来酰亚胺得到的产物具有显著的合成效用；（2）马来酰亚胺是反应性环状烯烃，已被广泛用于Pd-催化的C(sp3)-H键官能团化的偶联试剂。然而，插入马来酰亚胺后的关键中间体（I）可能会经历不希望的β-H消除（Heck产物II）或质子化（烷基化产物III），而不是接力C(sp3)-H键活化（图1C）。有意思的是，采用新的导向基或配体或许可以调控物种（I）再次进行C(sp3)-H键活化。他们推测使用弱配位的导向基（酰胺）可能会促进C(sp3)-H键的接力活化，因为Pd中心更容易从导向基中释放出来，从而实现第二次C(sp3)-H键活化。

首先，作者选择新戊酰胺1与N-(4-硝基苯基)马来酰亚胺作为模板底物，考察了不同的配体（图2）。当不加配体时，环戊烷产物的收率仅为10％，同时观察到痕量的Heck产物（< 5%）。当使用吡啶3-磺酸（L3）作为配体时，可显著提高产率（65%）；当使用更缺电子的L4时，反应的收率高达87%。然而，无论使用哪种配体，都会生成痕量的Heck产物。值得一提的是，当新戊酸与L4在相同的条件下进行反应时，仅观察到Heck产物，这表明使用弱配位的酰胺导向基对于[3 2]环加成反应至关重要。此外，作者还分析了该反应的立体化学。首先，关于稠合的双环核，[3 2]环加成产物显示出cis-环连接，证实了第二次C(sp3)-H键活化以接力的方式发生。其次，主要非对映异构体的构型在酰亚胺基团和导向基之间呈现出cis，而次要非对映异构体则呈现出trans，这表明第二个C(sp3)-H键活化步骤在剩余的两个甲基之间是有选择性的。

图2. 配体的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最优条件下，作者考察了[3 2]环加成反应的底物范围（图3）。首先，考察了酰胺上的取代基（图3A）。简单的烷基（2-3）、芳基（4）、杂原子官能团（5-8）以及饱和杂环（9-12）取代的底物都能兼容该反应，以中等至较好的收率（56-80%）和非对映选择性（dr 2:1-9:1）得到所需的环戊烷产物，但带有α-H的底物却不能兼容该反应。接着，他们考察了氨基上取代基的范围（图3B）。不同位阻的二烷基氨基（13–15）以及环状的二烷基氨基（16–21）都成功地得到了相应的产物。氨基酸衍生的底物（22–23）、Weinreb酰胺（24）以及N-芳基取代（25）的底物也能以良好的产率（64-78%）得到所需的产物。虽然仲酰胺（26-28）也能实现这一转化，但必须使用缺电子的马来酰亚胺才能实现高收率。一般而言，与缺电子的马来酰亚胺（活性更高的Michael受体）相比，简单的N-苯基马来酰亚胺的反应活性较低，特别是由于Thorpe-Ingold效应，仲酰胺的收率要比叔酰胺低。

此外，作者还系统地研究了马来酰亚胺N-取代基的底物范围（图3C）。对于N-芳基马来酰亚胺而言，不论对位带有富电子取代基（29-30）还是缺电子取代基（31-35），甚至邻位和间位带有取代基（36-37）的底物均具有较高的收率（63-84%）和非对映选择性（dr 4:1-10:1）。富电子的N-杂芳基马来酰亚胺（38-39）也能兼容该反应，尽管非对映选择性略低。N-烷基马来酰亚胺也具有较高的反应活性，无论N-取代基的电性和位阻如何（40-44）。但是，当测试其他相关的缺电子烯烃（如马来酸酐）时，未观察到[3 2]环加成产物。最后，他们考察了内酰胺的底物范围（图3D）。值得一提的是，六元内酰胺（45）以47％的收率得到所需的双环产物。七元内酰胺甚至更大环的内酰胺（46–48）也能实现[3 2]环加成，以较高的收率（71-79%）得到双环产物。另外，官能化的七元内酰胺（49-51）以及1,4-二氮杂酮衍生的底物（52）也适用于[3 2]环加成反应。总的来说，所有情况下得到的主要非对映异构体，其酰亚胺基团和酰胺导向基之间呈现cis-构型。

图3. 底物扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了进一步证明该反应在有机合成中的应用，作者进行了克级规模制备，以79%的收率得到产物20（图4A）。当用廉价的铜盐作为氧化剂时，也可以克级规模进行[3 2]环加成反应，尽管收率较低（46%）。此外，根据Jones等人开发的方法，他们用（1S,2R）-cis-1-氨基茚满-2-醇衍生的催化剂对[3 2]环加成产物20-maj进行还原去对称化，得到羟基内酰胺53，后者可以直接转化为内酰胺54（98% ee），尽管收率仅为45%（brsm），这是由于过度还原导致吡咯烷副产物的生成。

图4. 克级规模反应及环戊烷产物的还原/去对称化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

另一种可能的机理途径是先形成Heck产物，然后再进行第二次C(sp3)-H键活化/分子内迁移。为了验证该机理的可行性，作者制备了Heck产物55（图5）。无论是否存在马来酰亚胺，都未观察到[3 2]环加成产物20的形成，这意味着Heck产物不是[3 2]环加成反应途径的中间体。

图5. Heck产物的反应尝试。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

余金权教授课题组通过两次C(sp3)-H键活化，开发了含偕二甲基酰胺底物和马来酰亚胺之间的[3 2]环加成反应，该反应的关键在于弱配位的酰胺导向基。为了实现酰胺导向的C(sp3)-H键活化，至关重要的是使用缺电子的吡啶-3-磺酸。此外，作者还在手性噁唑硼烷催化下，实现了[3 2]环加成产物的还原去对称化，以优异的对映选择性得到手性环戊烷。鉴于这两个C(sp3)-C(sp3)键都是从C(sp3)-H键活化直接构建而成，无需预官能团化，因此该方法将是常规环戊烷合成策略的重要补充。

Palladium-Catalyzed [3 2] Cycloaddition via Two-Fold 1,3-C(sp3)-H Activation

Hojoon Park, Jin-Quan Yu

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c08290

导师介绍

余金权

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