有关新型冠状病毒的文献综述（新型冠状病毒感染患者院内死亡危险因素的Meta分析）

新型冠状病毒感染（coronavirus discase 2019，COVID-19）是一种由急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV-2）导致的传染力极强的严重肺炎。目前在全球200多个国家和地区快速、广泛传播，对全球经济、社会、公共健康等方面造成重大深远的影响，其已经成为一场全球的灾难性公共卫生危机。由于早期对于COVID-19的认识不足，其院内死亡率可达50%以上，随着对COVID-19认识的不断增加，治疗方案已不断完善，但是院内死亡率仍可高达10%以上。因此临床上需要早期识别COVID-19患者院内死亡的相关危险因素，以提高COVID-19患者生存率，改善预后。虽然目前已有相关研究表明高龄、男性、既往合并症等与患者较差的预后有关，但研究结果尚存在不一致处，并且对于一些潜在的危险因素，结论尚不明晰。本研究遵循系统综述与荟萃分析优先报告条目PRISMA声明收集国内外关于COVID-19患者院内死亡危险因素的病例对照研究进行Meta分析，旨在发现潜在的COVID-19患者院内死亡危险因素，并对目前已报告的危险因素进行进一步验证。

病例对照研究，语言限中、英文。

根据诊断标准确诊COVID-19并入院治疗的患者。

与患者死亡相关的影响因素，如性别、年龄、症状（肌痛、呕吐、呼吸困难、疲劳、发热、咳嗽、腹泻、头痛）、吸烟、合并症（肿瘤、肝脏疾病、哮喘、肥胖、脑卒中、肾脏疾病、高血压、糖尿病、肺部疾病）、实验室指标〔体质指数（BMI）、淋巴细胞计数（LY）、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NE）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）、D-二聚体（D-D）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、白蛋白（Ab）、总胆红素（TB）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）、尿素氮（BUN）、肌酐、C反应蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、降钙素原（PCT）、心肌钙蛋白、红细胞沉降率〕等。

根据患者是否出现院内死亡，分为存活组和死亡组。

与存活组比较患者院内死亡的影响因素。

非COVID-19的其他肺炎、数据重复发表、无数据、无法提取数据、仅有摘要、仅研究患儿的文献。

计算机检索Cochrane Library、ScienceDirect、PubMed、Medline、万方数据知识服务平台、中国知网、维普期刊资源整合服务平台。检索已发表的关于COVID-19患者院内死亡的研究，检索时限为建库至2021-10-01。中文检索式为（"新冠肺炎"OR"新型冠状病毒感染"）AND（"死亡"OR"院内死亡"OR"危险因素"OR"预后"）；英文检索式为（"coronavirus"OR"Covid-19"OR"Covid 19"OR"Covid19"OR"2019-nCoV"OR"SARS-CoV-2"OR"SARS-CoV2"）AND（"mortality"OR"death"OR"died"OR"surviv*"OR"decease*"OR"fatal*"OR"in-hospital death"OR"inhospital death"）。

遵循纳入与排除标准筛选文献，提取资料包括第一作者、发表时间、国家、死亡组及存活组患者例数，并评价文献质量。评价文献偏倚风险由2位研究人员分别独立进行，讨论或交第三方协助裁定以解决分歧。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价纳入文献的偏倚风险，其中包括8个条目，满分为9分：病例确定是否恰当（1分），病例的代表性（1分），对照的选择（1分），对照的确定（1分），设计和统计分析时考虑病例和对照的可比性（2分），暴露因素的确定（1分），采用相同的方法确定病例和对照的暴露因素（1分），无应答率（1分）。5~9分为高质量研究，0~4分为低质量研究。

采用Stata 15.1统计学软件进行数据分析。对于原文献中以M（P25，P75）表示的计量资料，采用MCGRATH等发表的方法估算均数及标准差。计数资料采用比值比（odds ratio，OR）及95%置信区间（confidence interval，CI）作为效应指标，连续型变量采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI作为效应指标。采用χ2检验进行各研究间异质性分析，当P<0.01或I2 >50%时，表示各文献间存在统计学异质性，采用随机效应模型、亚组分析均不能有效降低异质性时，绘制Galbraith星状图探讨异质性的来源并剔除Galbraith星状图识别出的异质性来源文献，并重新合并计算效应量。当P>0.01或I2<50%，表示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。计数资料以Harbord法识别发表偏倚，计量资料以Egger's法识别发表偏倚。采用Meta回归对可能为潜在异质性来源的因素进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

经初步检索获得文献53 787篇，进一步阅读题目、摘要及全文后，最终有80篇文献纳入Meta分析。共405 157例患者，除文献[39]未报道性别，余文献男216 960例（54.39%），女181 952例（45.61%），男女性别比为1.19∶1；。其中存活组349 923例患者（86.37%），死亡组55 234例患者（13.63%）。存活组男181 642例，存活组女163 164例；死亡组男35 318例，死亡组女18 788例。院内总死亡率13.63%，院内死亡率3.29%~71.77%。文献筛选流程图见图1；根据NOS评分，纳入的文献均为高质量文献，各文献NOS评分及纳入文献基本特征见表1。

79篇文献分析了性别与COVID-19患者院内死亡风险的关系，各文献间存在统计学异质性（I2=78.2%，P<0.001）。采用随机效应模型、亚组分析均不能有效降低异质性，故采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并予以剔除，剩余63篇文献，各文献间无统计学异质性（I2=37.9%，P=0.002），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，男性是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔OR=1.49，95%CI（1.41，1.57），P<0.001〕，文献存在发表偏倚（P<0.001）。见表2。

64篇文献分析了年龄与COVID-19患者院内死亡风险的关系。各文献存在统计学异质性（I2=97.4%，P<0.001）。采用随机效应模型、亚组分析均不能有效降低异质性，故采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并予以剔除，共剩余33篇文献，共10 641例患者纳入分析，各文献间无统计学异质性（I2=47.4%，P=0.002），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，高龄是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔WMD=10.44，95%CI（9.79，11.09），P<0.001〕，各文献不存在发表偏倚（P=0.419）。见表2。

共有25篇文献分别分析了肌痛和呕吐与COVID-19患者院内死亡风险的关系。各文献间不存在统计学异质性（I2<50%，P>0.05），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示肌痛和呕吐是COVID-19患者院内死亡的保护因素〔OR=0.73，95%CI（0.62，0.85），P<0.001；OR=0.73，95%CI（0.54，0.98），P=0.030〕，肌痛和呕吐纳入的文献均不存在发表偏倚（P>0.05）。见表2。

29篇、24篇、35篇、38篇、29篇、18篇分别分析了呼吸困难、疲劳、发热、咳嗽、腹泻、头痛与COVID-19患者院内死亡风险的关系，各文献间存在统计学异质性（I2>50%，P<0.05）。采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并予以剔除，最终分别纳入20篇文献、21篇文献、31篇文献、33篇文献、27篇文献、17篇文献，各文献间无统计学异质性（I2<50%或P>0.01），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示呼吸困难、疲劳是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔OR=2.09，95%CI（1.80，2.43），P<0.001；OR=1.49，95%CI（1.31，1.69），P<0.001〕。发热不是COVID-19患者院内死亡的影响因素〔OR=0.97，95%CI（0.85，1.11），P=0.704〕。咳嗽、腹泻、头痛是COVID-19患者院内死亡的保护因素〔OR=0.87，95%CI（0.78，0.97），P=0.013；OR=0.79，95%CI（0.69，0.92），P=0.001；OR=0.55，95%CI（0.45，0.68），P<0.001〕。各症状纳入文献不存在发表偏倚（P>0.05）。见表2。

44篇文献、20篇文献、14篇文献分别分析了肿瘤、肝脏疾病、哮喘与COVID-19患者院内死亡风险的关系，各文献间无统计学异质性（I2<50%或P>0.01），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示肿瘤和肝脏疾病是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔OR=1.86，95%CI（1.69，2.05），P<0.001；OR=1.65，95%CI（1.36，2.01），P<0.001〕，肿瘤纳入的文献存在发表偏倚（P=0.008），肝脏疾病纳入的文献不存在发表偏倚（P=0.207）（表2）。哮喘是COVID-19患者院内死亡的保护因素〔OR=0.73，95%CI（0.69，0.78），P<0.001〕，哮喘纳入的文献不存在发表偏倚（P=0.447）。见表2。

9篇文献、27篇文献、3篇文献、47篇文献、66篇文献、66篇文献、70篇文献、60篇文献、4篇文献分别分析了肥胖、吸烟、脑卒中、肾脏疾病、心血管疾病、高血压、糖尿病、肺部疾病、艾滋病与COVID-19患者院内死亡风险的关系，各文献间均存在统计学异质性（I2>50%或P<0.01）。采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并剔除，最终分别纳入8篇文献、19篇文献、2篇文献、42篇文献、58篇文献、54篇文献、65篇文献、58篇文献、3篇文献，各文献间无统计学异质性（I2<50%或P>0.01），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示肥胖、吸烟、脑卒中、肾脏疾病、心血管疾病、高血压、肺部疾病、糖尿病是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔OR=1.46，95%CI（1.43，1.50），P<0.001；OR=1.18，95%CI（1.14，1.23），P<0.001；OR=2.26，95%CI（1.41，3.62），P<0.001；OR=3.62，95%CI（3.26，4.03），P<0.001；OR=2.34，95%CI（2.21，2.47），P<0.001；OR=2.23，95%CI（2.10，2.37），P<0.001；OR=1.84，95%CI（1.74，1.94），P<0.001；OR=2.38，95%CI（2.19，2.58），P<0.001〕；艾滋病不是COVID-19患者院内死亡的影响因素〔OR=1.44，95%CI（0.84，2.46），P=0.189〕。心血管疾病、高血压、糖尿病纳入的文献存在发表偏倚（P<0.05），其余因素纳入的文献不存在发表偏倚（P>0.05），见表2。

8篇文献、34篇文献、38篇文献、31篇文献、22篇文献、17篇文献、30篇文献、12篇文献、13篇文献、20篇文献、12篇文献、31篇文献、35篇文献、26篇文献、10篇文献、24篇文献、33篇文献、13篇文献、23篇文献、9篇文献分析了BMI、LY、WBC、NE、PLT、Hb、D-D、PT、APTT、Ab、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6、PCT、心肌钙蛋白与COVID-19患者院内死亡风险的关系，各文献间均存在统计学异质性（I2>50%或P<0.01）。采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并予以剔除，最终分别纳入6篇文献、14篇文献、20篇文献、20篇文献、15篇文献、11篇文献、13篇文献、9篇文献、10篇文献、9篇文献、7篇文献、24篇文献、28篇文献、16篇文献、7篇文献、18篇文献、20篇文献、4篇文献、8篇文献、3篇文献，各文献间无统计学异质性（I2<50%或P>0.01），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示BMI、LY、PLT、D-D、PT、Ab、PCT、心肌钙蛋白是COVID-19患者院内死亡的保护因素〔WMD=-0.58，95%CI（-1.10，-0.06），P=0.029；WMD=-0.36，95%CI（-0.39，-0.32），P<0.001；WMD=-38.26，95%CI（-44.37，-32.15），P<0.001；WMD=0.79，95%CI（0.63，0.95），P<0.001；WMD=0.78，95%CI（0.61，0.94），P<0.001；WMD=-1.88，95%CI（-2.35，-1.40），P<0.001；WMD=0.27，95%CI（0.24，0.31），P<0.001；WMD=0.04，95%CI（0.03，0.04），P<0.001〕。Hb、APTT不是COVID-19患者院内死亡的影响因素〔WMD=0.22，95%CI（1.50，1.94），P=0.800；WMD=0.15，95%CI（0.41，0.71），P=0.605〕（表3）。WBC、NE、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6升高是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔WMD=2.03，95%CI（1.74，2.32），P<0.001；WMD=1.77，95%CI（1.49，2.05），P<0.001；WMD=3.19，95%CI（1.96，4.42），P<0.001；WMD=13.02，95%CI（11.70，14.34），P<0.001；WMD=2.76，95%CI（1.68，3.85），P<0.001；WMD=166.91，95%CI（150.17，183.64），P<0.001；WMD=3.11，95%CI（2.61，3.60），P<0.001；WMD=22.06，95%CI（19.41，24.72），P<0.001；WMD=76.45，95%CI（71.33，81.56），P<0.001；WMD=28.21，95%CI（14.98，41.44），P<0.001〕。9篇文献[20，21，24，32，40，50，56，60，63]分析了红细胞沉降率与COVID-19患者院内死亡风险的关系，各文献间无统计学异质性（I2=33.5%，P=0.150），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，红细胞沉降率是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔WMD=8.48，95%CI（5.79，11.17），P<0.001〕。NE、Hb纳入的文献存在发表偏倚（P<0.05），其余实验室指标均不存在发表偏倚（P>0.05）。见表3。

采用Meta回归分别分析43个变量异质性的来源，自变量选择为国家（中国和非中国）。Meta回归结果显示，国家对性别、肾脏疾病、心血管疾病、哮喘、WBC、NE、PLT、Hb、BUN有异质性（P<0.05）。在其他变量中国家不是主要的异质性来源（P>0.05）。见表4。

本研究纳入80篇文献包含共超过40万确诊COVID-19的患者。本研究发现男性、年龄大、呼吸困难、疲劳、肥胖、吸烟、脑卒中、肾脏疾病、心血管疾病、高血压、糖尿病、肿瘤、肺部疾病、肝脏疾病为COVID-19患者院内死亡的危险因素。在实验室指标中，WBC、NE、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6、红细胞沉降率为COVID-19患者院内死亡的危险因素。BMI、LY、PLT、D-D、PT、Ab、PCT、肌钙蛋白为COVID-19患者院内死亡的保护因素。在临床症状中，发热、肌痛、咳嗽、呕吐、腹泻、头痛为保护因素。在合并症中，哮喘为保护因素。

男性和高龄是COVID-19患者院内死亡的危险因素，既往研究已多有报道。这可能是由于男性较女性具有更多的危险因素，例如：吸烟史、肥胖等，并且本研究也发现吸烟、肥胖是患者院内死亡的危险因素。同样的，多数研究认为高龄患者院内死亡率显著高于低龄患者，这可能与高龄患者的生理状态、更多的合并症、接受诊治的意愿较低或较困难等有关。

在症状方面，本研究发现呼吸困难、疲劳是COVID-19患者院内死亡的危险因素，这一点既往研究亦有报道，也是COVID-19患者早期多出现的症状。虽然发热、肌痛、咳嗽、呕吐、腹泻、头痛为COVID-19患者常见的症状，但是本研究却发现这些症状为COVID-19患者院内死亡的保护因素，既往研究也存在相似的结论。这一点本研究尚无法解释，可能是由于不同患者、不同研究对于这些症状的描述及定义不尽相同，存在主观性；也可能是患者就诊时处于不同的疾病状态，例如轻症或重症，早期或晚期；也可能是在COVID-19发生之初，这些症状尚未引起关注，数据未有效统计。同时，本研究纳入的文献均是回顾性研究，不可避免地会出现数据缺失、选择偏倚、信息偏倚等。这可能也是在初次Meta分析中，各研究间均存在较大异质性的原因。只有在采用Galbraith星状图识别异质性来源文献并剔除后，各研究间异质性才有所下降。说明异质性大多来源于研究间不同的设计、数据规模、症状及合并症定义等。国别对于异质性的贡献度较低，本研究的Mete回归分析也证明了这一点。

在合并症中，本研究发现脑卒中、肾脏疾病、心血管疾病、高血压、糖尿病、肿瘤、肺部疾病、肝脏疾病、艾滋病为COVID-19患者院内死亡的危险因素。既往相关研究也得出了相似的结论，证明这些慢性合并症会导致更差的预后。具有更多慢性合并症的患者，全身各系统功能存在不同程度的下降，或者存在免疫缺陷，导致COVID-19患者具有更高的院内死亡率。但是艾滋病的分析结果不具有统计学意义，这可能是由于研究数量过少导致的。需要关注的是本研究发现哮喘是COVID-19患者院内死亡的保护因素，这与一般的认知有所不符。一些Meta分析和文献也关注到这种现象并对此进行了分析，但是结论不尽相同。一些可能合理的解释是：哮喘多于童年期发病和确诊，部分患者平时已在使用类固醇类激素或气道扩张类药物，导致症状较轻未及时就诊，数据缺失；哮喘患者如果感染SARS-CoV-2，病情进展更快，接受并进行有创或无创机械通气的可能性更高；哮喘患者由于自身疾病的原因，可能会更好地遵守卫生建议，例如：保持社交距离、佩戴口罩等。总之，对于哮喘是否为COVID-19患者院内死亡的保护因素，仍需大规模、真实世界的观察研究，以避免产生错误的结论。同时需注意的是，在合并症的分析中，不同研究对于合并症描述不尽相同（定义、所处状态、治疗情况、具体包括疾病、良恶性等）。例如，部分研究中肺部疾病是否包含哮喘，是否包括肺部肿瘤，部分研究中肝脏疾病定义不明确等；以上均可能导致结论存在偏倚。

COVID-19主要的病理生理变化导致免疫系统损伤、肺部感染及炎性反应。WBC、NE、CRP、IL-6、LY、PCT是常用的评估感染预后指标。淋巴细胞在维持免疫稳态、炎性反应及保护机体免受病毒攻击中起到关键作用。既往研究和本研究均发现淋巴细胞的减少与COVID-19患者不良预后显著相关。一种假设是认为淋巴细胞表达SARS-CoV-2受体，因此直接被病毒攻击和消耗；另一种假设认为COVID-19患者的炎症因子水平会升高，例如IL-6诱导了淋巴细胞的凋亡。本研究也证明IL-6升高与COVID-19患者较差的预后有关。PCT在细菌感染或者脓毒血症患者中会明显升高，但一般在病毒感染患者中变化不明显。如果在COVID-19患者中，PCT明显升高，多需考虑存在病毒感染后合并存在细菌感染或者更严重的合并症，这导致了COVID-19患者更差的预后，但在本研究中PCT为保护因素，结论可能存在偏倚。本研究未得出Hb是保护因素的结果，这可能是由于不同研究中患者所处状态不同，检验时间不同等导致的，一般认为Hb可以从侧面反映肝肾功能、出血情况，这需要更多的研究验证Hb的变化与COVID-19患者预后之间的关系。本研究得出PT、D-D、心肌钙蛋白是保护因素，与既往的研究不符，结论可能存在偏倚。这也从侧面证明，这些指标可能不是预测COVID-19患者院内结局的良好指标。肝功能（TB、AST、ALT、LDH）和肾功能（BUN、肌酐）指标的升高与COVID-19患者更差的预后有关，这是因为此类患者肝肾功能较差或者合并其他相关疾病，既往研究也得出了相同的结论。

本研究相较既往的研究，纳入了更多的文献，分析了超过40万COVID-19患者的数据，以及更多的项目（共43个变量），并通过各种统计学方法，得出了相对可靠的结论。通过绘制Galbraith星状图精确识别异质性来源文献，且在剔除异质性来源文献后，结论仍具有统计学意义。同时，通过Meta回归分析探讨了不同国家对于Meta分析异质性的贡献度，发现国别的不同并不是主要异质性的来源。因为多数原始文献仅提供中位数和四分位间距，无法直接进行效应量的合并计算，既往Meta分析大多通过HOZO等于2005年发表的方法来估算均数和标准差。但这种方法发表较早，未考虑到样本量对于估算结果的影响，存在较大的不准确性，可能使最终得到的合并效应量存在较大的误差。本研究采用MCGRATH等[7]于2020年发表的方法估算均数及标准差，这种方法进一步提高了准确性，得到的估算均数和标准差更精确，使得最后合并的效应量更可靠。

综上所述，本研究通过分析大量数据，使用更先进的分析方法，得到了COVID-19患者院内死亡的危险因素和保护因素。但本研究所得出的结论，尚需更多高质量、多中心、大样本、真实世界的研究进一步证实。

本研究局限性：首先，COVID-19相关研究观察对象多为中国人，缺少不同国家间人群的对比，可能会导致发表偏倚。其次，随着疫情的进展，不断出现新的变异毒株，各研究中的患者可能是感染不同的变异毒株，可能使结论存在不确定性。再次，不同研究对于症状、合并症定义和描述不同，实验室指标检测时间点不同，使得在初次分析时导致较大的异质性。当然，这些局限性也与COVID-19自身的疾病特点有关。总之，本研究所得出的结论，尚需更多高质量、多中心、大样本的真实世界研究进一步证实。

本文来源：张炜宗，袁红，孙金栋，等.新型冠状病毒感染患者院内死亡危险因素的Meta分析[J].中国全科医学，2023，26（5）：607-620.（点击文题查看原文）

ZHANG W Z，YUAN H，SUN J D，et al. Risk factors of in-hospital death in COVID-19 patients：a Meta-analysis[J]. Chinese General Practice，2023，26（5）：607-620.

本文无利益冲突。

参考文献略