大脑切除四分之一还会活吗(大脑被切一块还能再生)

大脑切除四分之一还会活吗(大脑被切一块还能再生)(1)

图片来源:Wikimedia Commons,CC BY-SA 3.0

对你来说是超能力,对它来说是正常操作,为什么?

在美洲的阿兹特克神话里面,有位狗头人身的神明叫做修罗托(Xolotyl)。他是火神和闪电之神,也负责指引亡者的灵魂去往冥界。

阿兹特克人崇尚牺牲。传说,众神为了让不动的太阳运动起来、制造日夜交替,决定牺牲自己献祭给太阳。但修罗托是拒绝牺牲的那一个,他把自己变成一株玉米躲藏起来,又变成龙舌兰,最终以水怪“axolotl”的形态生存在无尽的黑暗之中,直至被找到并杀掉。

回到现实世界,13世纪的阿兹特克人在今天的墨西哥城附近定居。后来,人们在那周围的湖中发现了大体型的蝾螈,并用“axolotl”这个古老的名字来称呼它,仿佛蝾螈正带着神明修罗托的灵魂,继续活在幽暗的水里。

这个名字一直沿用到今天,但不是每种蝾螈都叫“axolotl”,唯有墨西哥钝口螈Ambystoma mexicanum)这一个物种获得了如此特别的名号。不过,与墨西哥钝口螈自身的独特属性相比,神话给它带来的小小光环或许不值一提。

蝾螈是两栖动物,幼时生活在水中,而经历变态之后的成年蝾螈,会以全新的样貌登上陆地(就像蝌蚪变成青蛙)。但墨西哥钝口螈与众不同,这种动物通常无需上岸,并且终生都可以保持年少时的形态。

不仅如此,墨西哥钝口螈还有强大的再生能力被切断的四肢可以再生,脊髓可以再生,心脏等许多脏器也能再生,不论个体是年幼还是年老。相比之下,人类通常只能在伤口处再生皮肤或疤痕组织,四肢和大部分脏器很难再生,其他脊椎动物的情况也大多类似。

在这方面,墨西哥钝口螈是罕见的例外。最让科学家着迷的就是它能再生脑部。毕竟,我们的神经元几乎只在胚胎期生成,若长大后发生脑损伤,也再难生成新的神经细胞。人类无法实现的愿望,对一些蝾螈来说却是一般操作,研究者常常好奇它们是如何做到的。假如能了解背后的原理,有一天同样的办法也可能帮到人类自己。

最近,一支由我国科学家领衔的研究团队,为墨西哥钝口螈绘制出了第一个脑再生时空图谱。这项研究成果,和另外三项研究一起登上了《科学》杂志封面。

再生的秘籍藏在哪里?

要想找到蝾螈再生的秘诀,该怎么做?假如想知道特定的细胞或分子,是否在某个部位再生的过程中起作用,最简单的思路或许是为蝾螈做些特殊处理,看怎样的改变能让它失去再生能力

例如,曾经有科学家想到,在截肢后再生时,免疫系统可能扮演重要的角色。而巨噬细胞作为免疫系统的一部分,在损伤后的炎症反应中发挥关键作用,也可能和组织修复有关。于是,他们给墨西哥钝口螈注射一种药物,去除肢体里的巨噬细胞,然后截肢。结果发现,少了巨噬细胞的蝾螈无法再生出一条新腿,取而代之的是疤痕组织。

还有一些与再生相关的蛋白质,比如转化生长因子-β(TGF-β),也是通过相似的实验思路发现的。当这类分子不能正常工作的时候,墨西哥钝口螈的肢体再生过程很容易被阻断。

其实不只是肢体,脑部受损之后的再生,同样需要仰赖许多不同的细胞和分子。研究者甚至要分阶段来观察,在脑损伤发生后的哪个时期,是哪些细胞在努力工作:表达特定的基因,制造出可能对脑再生有帮助的物质。

在最近登上《科学》封面的四篇研究中,有三篇都是针对墨西哥钝口螈的脑再生过程,进行了仔细的观察,具体到单个细胞。虽然,每个细胞携带的基因组几乎一样,但表达出的基因未必一样,一个细胞表达一部分基因,另一个细胞可能表达另一部分基因。在蝾螈脑海里,细胞各有各的任务,那研究人员要怎么从中区分出每一种细胞?

大脑切除四分之一还会活吗(大脑被切一块还能再生)(2)

从DNA转录出的mRNA(图片来源:Wikimedia Commons,CC BY-SA 4.0)

中学生物告诉我们,表达一个基因,要把DNA转录成信使RNA(mRNA);然后会有转运RNA(tRNA)依照mRNA提供的序列,抓取相应的氨基酸排好,并在其他一些分子的帮助下组合成蛋白质。表达的基因不同,mRNA就不同。科学家可以利用单细胞转录组学方法,同时测量出许多不同的信使RNA的浓度,由此知晓哪个细胞在活跃表达着哪些基因。

脑部受损,就能回到小时候?

具体来说,研究者要观察的是墨西哥钝口螈的端脑(telencephalon),也就是脑中的两个半球。

在其中一篇《科学》封面研究中,华大研究院的魏小雨博士和同事们,对青少年(juvenile)蝾螈进行脑损伤处理,除去了左脑的一部分,而后观察脑再生的过程。他们将整个过程分成了7个时期,从损伤后2天、5天、10天、15天、20天、30天,一直到60天。

到达这些天数的时候,科学家会提取蝾螈端脑的切片,来查看它们的修复进程跑到了哪一步。研究团队利用一种名叫时空组学(stereo-seq)的技术,观察不同时间点上,都有哪种细胞、在脑中哪个区域、表达着哪些特定的基因,以此绘制出脑再生时空图谱

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脑再生时空图谱,8张图分别来自未受损的青少年以及受损后7个不同阶段的端脑切片(图片来源:原论文)

在这之前,科学家先用没有脑伤的墨西哥钝口螈的端脑切片,确认了33种不同的细胞类型(表达的基因不同),并知道这些类型的细胞在不同年龄层的蝾螈脑中,都有怎样的分布情况。如此一来,便可以根据正常蝾螈的情况,判断脑部受损的蝾螈有没有完成脑再生。

研究者发现,青少年蝾螈的脑损伤在30天内已经愈合,只是那个时候,受损区域的细胞类型和未受损的区域相比,仍然有所不同。但等到60天后,科学家标记的各种不同细胞的水平,以及位置分布,就和正常的青少年蝾螈没有明显差别了

实现这样的再生效果,恐怕要制造不少神经元。同为脊椎动物的人类,神经元的生成主要发生在胚胎期,出生后还会持续大约两年,越长大越难制造新的神经元。而青少年墨西哥钝口螈的脑再生能力这样强,是不是在脑损伤后,它们脑中有些细胞又回到了早期发育时的状态?

想回答这个问题,还要将脑损伤后再生的时空图谱,和正常发育的时空图谱做对比。研究者将墨西哥钝口螈的发育过程分为6个阶段:孵化后第一次进食、前肢生长完成、后肢生长完成、青少年阶段、成年阶段,最后是变态阶段。前三个阶段视为早期发育阶段。

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脑发育时空图谱,St.44为孵化后第一次进食,St.54为前肢生长完成,St.57为后肢生长完成,Juv.为青少年期,Adult为成年期,Meta.为变态期(图片来源:原论文)

在不同的发育阶段,科学家观察的重点是蝾螈的神经干细胞,也就是室管膜胶质细胞(EGC):这些细胞的状态,可能代表了蝾螈制造新神经元的能力

研究团队发现,在蝾螈正常的早期发育当中,几乎分辨不出脑室区的神经干细胞有几种不同的亚型,也可以说只有一种亚型(dEGC)。进入青少年时期后,原本那一种亚型不见了,特化出三个不同的亚型(wntEGC、sfrpEGC、ribEGC),各自占领的区域有所不同——这可能意味着,神经干细胞的每种亚型都有不同的功能

而脑部受损的青少年蝾螈,伤口在损伤初期(2-15天)就有新的神经干细胞亚型reaEGC出现。那么,是不是reaEGC这个亚型的神经干细胞,帮助蝾螈再生了神经元?

为了证实这个推测,科学家更细致地观察了损伤后15天的蝾螈端脑。在从伤口出发去往尾侧的方向上,研究人员做了4个连续切片。其中,第四个切片显示了特别的现象:在神经干细胞reaEGC亚型与不成熟的神经元之间,有一个细胞群与这两者都不一样,它们既表达了reaEGC细胞所表达的一些基因,也表达了不成熟的神经元所表达的一些基因。

由此科学家认为,那些还不成熟的神经元正是由神经干细胞reaEGC转换而成,它们中间之所以有个特殊的细胞群,很可能是因为转换过程存在一个中间状态——那些细胞既执行神经干细胞的任务,又执行神经元的任务。

至于,蝾螈脑再生过程和早期发育过程是否相似,研究者把青少年时代脑损伤的蝾螈端脑切片,与幼小蝾螈后肢生长完成时的端脑切片做了对比。结果发现,脑损伤15天之后,蝾螈端脑中(第四个切片)细胞分布的空间结构,与正常的幼小蝾螈高度相似。这也表示,脑损伤触发的脑再生,很可能重现了神经元发育的过程。

或许你还记得上文提到,在蝾螈早期发育阶段,脑室区中的神经干细胞只有一种亚型dEGC。而科学家发现,年轻蝾螈脑部受损之后出现的、与脑再生有关的神经干细胞新亚型reaEGC,表达的基因与dEGC的表达谱最为接近。

种种共通点让研究者感觉到,不论是蝾螈早期发育时,还是青少年脑损伤后再生时,神经元的生成过程都是相似的。他们有理由认为,在脑损伤的诱导下,墨西哥钝口螈的神经干细胞又回到了早期发育状态。由此启动的脑再生过程,有点像是发育过程的“重启”。

但它可能快灭绝了

有了这份时空图谱,人类对墨西哥钝口螈脑再生的超能力,又有了更完整的了解。不过,这种“不会变老”的生物受到科学家的关注,并不是最近才有的事。

19世纪中期的一天,法国动物学家奥古斯特·杜梅里尔(Auguste Duméril)收到了从墨西哥寄来的几只蝾螈。半年后,他惊讶地发现那些蝾螈繁殖后代了。之所以感到意外,是因为他这才知那些蝾螈已经成年,而如果只看样貌,它们和小时候没什么区别。

杜梅里尔知道,这种蝾螈和他从前已知的蝾螈都不一样。一开始,科学家并不明白为什么会出现这样奇异的生命。不过,当人们越来越了解墨西哥钝口螈的生存环境,也开始理解它们在演化中的命运。

通常来说,那些会变态、会上岸的蝾螈,大多能从陆地生活中享受到一些优势。而墨西哥钝口螈生活在高海拔水域,周围的陆地(如山地或丘陵)可能不太适合它们生存。另外,墨西哥钝口螈栖息的湖泊,可能在很长一段时期缺少捕食者,提供相对安稳的环境,让它们有了在水中度过一生的条件。

不过如今,这种神奇的动物,已经被国际自然保护联盟(IUCN)列为极危物种(critically endangered)。随着墨西哥城附近的水污染日益严重,再加上入侵物种等因素的威胁,墨西哥钝口螈的数量仅剩不到1000只,自然栖息地也仅剩霍奇米尔科湖这一处。

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墨西哥钝口螈现在的唯一一处自然栖息地,霍奇米尔科湖(图片来源:Wikimedia Commons,CC BY-SA 4.0)

再生能力虽好,但并不能有效帮助这种蝾螈适应环境的恶化。如果不能为它们找到新的栖身之地,或许有一天,墨西哥钝口螈只会在实验室里存在了。

留给人类的时间不多了。

撰文:栗子 审校:clefable

封面来源:popcap

原论文:

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abp9444

参考资料:

https://www.bgi.com/news/2022090404

https://theconversation.com/axolotls-can-regenerate-their-brains-these-adorable-salamanders-are-helping-unlock-the-mysteries-of-brain-evolution-and-regeneration-189519

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jez.b.22617

https://www.nature.com/articles/s41598-018-38171-5

https://sitn.hms.harvard.edu/flash/2018/regeneration-axolotl-can-teach-us-regrowing-human-limbs/

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