遗传系谱图的分析和计算超难（科学家新扩充了生命的遗传密码）

地球上所有生命的遗传信息都储存在四种关键的化学物质中，也就是大家熟知的鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)。现在，有科学家脑洞大开，试图扩充这套生命的密码本。

双螺旋结构的晶体结构，G(绿色)，A(红色)，C(深蓝色)，T(黄色)，B(青色)，S(粉色)，P(紫色)和Z(橙色)。 来源：美国应用分子进化基金会

北京时间2月22日，国际顶级学术期刊《科学》（Science）杂志在线发表了一项最新成果，有研究团队通过将四种合成核苷酸与核酸中天然存在的四种核苷酸结合，突破性地创造出具有八个字母的DNA分子，命名为“Hachimoji（日语‘八’和‘字母’）DNA”。

Steven Benner, 来源：美国应用分子进化基金会。

该论文的通讯作者为美国佛罗里达州应用分子进化基金会（FfAME）项目负责人Steven Benner，Benner率领的研究团队包括来自美国不同公司和机构的研究人员，论文第一作者为应用分子进化基金会的Shuichi Hoshika和Nicole A. Leal。

Benner认为，扩充版的密码本，同样可以支持生命。他们这项最新的这项研究首次系统性地证明，互补的非自然碱基能够相互识别并结合，它们形成的双螺旋结构能保持稳定。

这项成果引发了多方关注和赞誉。“这是一个真正的里程碑。”未参与研究工作的美国斯克里普斯研究所的化学生物学家Floyd Romesberg说，这项研究表明，地球上进化的这四种化学物质并没有什么特别的魔力或特别之处。“这是概念上的突破，”他补充道。

正常情况下，当一对DNA链以双螺旋的形式缠绕在一起时，每条DNA链上都有成对的碱基：A和T，C和G，碱基之间依赖氢键牢牢结合在一起。由鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)组成的两对碱基，加上在RNA中存在的尿嘧啶(U)，被认为是大自然创造地球上无穷无尽生命的所有基础。

很长一段时间以来，科学家们一直试图在这套遗传密码中加入更多的化学物质。Benner在20世纪80年代即首次创造了“非自然”的碱基。其他研究小组也紧随其后。2014年，Romesberg的实验室在活体细胞中植入了一对非自然的碱基，并因此轰动一时。

Benner认为，理论上可能会有更多。Benner预计算出，总共有四种其他氢键碱基对是可能存在的，它们由八个新的结构组成。他说，“从本质上讲，DNA还没有完全利用其结构极限。正因为如此，DNA分子可以被扩展……你可以添加更多的字母。”

Benner的团队此前已经将两个合成核苷酸(一个碱基对，Z和P)整合到DNA中，并证明它们可以在体外复制和转录。现在，他的团队又增加了一对：S和B。

信息存储、信息传递、可选择表型、结构规整，团队认为这是进化的四个要求。作为一个信息存储系统，DNA必须遵循可预测的规则。该团队首先证明，与标准碱基类似，合成碱基可靠地形成了对。他们创造了数百个合成DNA分子，发现这些字母可预见地与它们的“另一半”结合在一起。

然后他们发现，无论合成碱基的排列顺序如何，双螺旋结构都保持稳定。这一点很重要，因为生命要进化，DNA序列必须能够在不破坏整个结构的情况下变化。

此外，三种不同的“hajimoji DNA”寡核苷酸的高分辨率晶体结构证实，不同的合成DNA序列在结晶时保持了相同的结构。

最后，研究小组还证明了合成的DNA可以被忠实地转录成RNA，这是对其信息传递能力的测试。“存储信息的能力对进化来说不是很有趣，”Benner说，“你必须能够把这些信息转化成分子来做一些事情。”

从化学角度来说讲，“hajimoji DNA”的外观和表现与标准的DNA相似。然而，负责“读懂”和“处理”核酸的酶是很难被欺骗的，因此，为了将“hajimoji DNA”转录到RNA，研究小组尝试了许多噬菌体RNA聚合酶变体，直到他们发现其中一种能够完成这项任务。

利用这种RNA聚合酶，研究小组转录了一种已知的RNA适配体的“hajimoji DNA”版本。这种适配体被称为“Spinach”，能够结合并照亮一个特定的荧光团。让研究小组欣慰的是，转录的“hajimoji DNA”能够如预期的那样发光。

研究团队认为，随着基因构建块的多样性，科学家们有可能创造出比标准的四个字母更好的RNA或DNA序列，包括超越基因存储之外的功能。

例如，Benner的研究小组先前发现，包含Z和P的DNA链在与癌细胞结合方面要比只有标准四个碱基的DNA链更好。Benner还成立了一家公司，将人造DNA商业化用于医学诊断。

研究人员有可能利用他们合成的DNA来制造新的RNA和蛋白质。实际上，Benner的团队还开发了更多的碱基对，这为创造包含十个甚至十二个字母的DNA结构提供了可能。但Romesberg说，事实上，研究人员已经将基因字母表扩展到八个，这本身就很了不起，“它已经是标准版的两倍了。”

“这真是一篇激动人心的论文……一个真正的工程壮举。它优雅地增加了DNA和RNA构建的数量，并极大地扩展了核酸的信息密度。”美国西北大学生物工程学家Michael Jewett如此赞叹，他未参与此项研究。

美国里士满大学生物学家Eugene Wu表示，“看到有人设计出这样一个系统，真是令人兴奋。”Wu同样没有参与这个项目，“它引起对生命起源问题的思考，为什么是这四个核苷酸形成了核酸？为什么不可能是八个或者其他数字呢？”