杂质限度计算方法（杂质限度制定系列文章）

六、无机物

药物在生产、贮存过程中可能会使用或引入某些无机物，本文就药物中的无机物杂质限度展开讨论。

01无机物杂质控制策略

药物中的无机物杂质控制主要分为2大类：未知与已知。

未知无机物杂质主要是指来源或/与成分不确定的无机杂质，如粉尘、设备浸出物、物料引入等，该类杂质主要通过GMP、研发设计与某些通用检测项目如炽灼残渣、不溶性微粒、重金属等控制。

已知无机物杂质主要是指在药物生产过程中有意添加或使用的、或指导原则（ICHQ3D）要求评估的物质。对于已知的无机物杂质，如为多个元素组成，其限度的锚点一般为其中某个元素（如氯化物检查、钯）或某些元素组成的原子团（如硫酸盐检查），较少基于全部的分子结构制定限度。锚点的选择主要从安全性与检测的可行性两个方面出发；如多个元素的安全性风险存在显著差异，一般以安全性风险最高的元素或原子团为锚点，例如原料药合成工艺中用到氯化钯，一般以钯为锚点；如多个元素的安全性风险无显著差异，则以检测难度较小的部分为锚点，如硫酸钠一般检测硫酸盐，较少检测钠盐，因钠自然界含量高易被干扰且定量检测需要昂贵的设备，检测结果误差与操作难度均较大。

锚点确定后，杂质限度制定过程如下文所述：

基于安全性制定杂质限度的操作方法从上到下依次为：

a）确认是否为组成人体的常量元素或代谢物；如是，则认为安全性风险较低，主要基于实际可能性或后续影响制定合理限度；否则进入下一步。

b）查阅相关指导原则或文献资料，确认是否收载；如ICHQ3D，收载则按照指导原则的规定制定限度；否则进入下一步。

c）核对是否有相关官方要求，如食品标准、环境卫生标准等；有官方要求同官方要求；否则进入下一步。

d）检索毒理学数据库，基于毒理学数据计算PDE/AI；

e）必要时进行安全性相关的试验。

注：

人体常量元素包括氧、碳、氢、氮、钙、磷、硫、钾、钠、氯、镁。

人体必需微量元素包括铁、碘、锌、硒、铜、钼、铬、钴。ICHQ3D未收载的该类元素的限度（口服给药途径）可WS/T 578.3—2017《中国居民膳食营养素参考摄入量第 3 部分：微量元素》建议的日推荐摄入量（见下表），其他途径建议基于毒理学研究数据制定。

如无机物杂质安全性风险很低，或杂质含量低于基于安全性制定的限度，则根据实际可能性与后续影响评估合理的限度。

02限度制定案例

人体必需常量元素之一，是多种酶的激活剂。具有调节细胞钾、钠分布，维持骨骼生长和神经肌肉兴奋性等功能。

由此可知，镁作为药物中的杂质，安全性风险较低，基于实际可能性一般建议限度不超过0.1%。

人体必需微量元素之一，合成甲状腺激素的成分之一。摄入不足可引起碘缺乏病。长期过量摄入可导致高碘性甲状腺肿等危害。WS/T 578.3—2017《中国居民膳食营养素参考摄入量第 3 部分：微量元素》建议的日推荐摄入量为0.12mg。

某药物最大日剂量为100mg，原料药合成工艺中引入碘离子，碘离子的残留限度应为多少？

允许的限度0.12mg/100mg=0.12%，可基于多批次实测值适当收紧限度。

世界卫生组织早已把铝列为食品污染源之一，成人每日的铝摄入量应控制在4毫克以下。《GB 2760食品添加剂使用标准》中规定铝的残留量最大不得过500 mg/kg（海蜇）。

Q1

某药物最大日剂量为100mg，原料药合成工艺中引入铝，铝的残留限度应为多少？

A

允许的限度4mg/100mg=4%，基于实际可能性一般建议限度不超过0.1%；或参考食品添加剂标准设置限度为0.05%。

口服药物可以通过查阅《GB 2760食品添加剂使用标准》，检索相关食品添加剂允许的限度。

亚硝酸盐在各类食品中允许的最大残留量为70mg/kg（以亚硝酸钠计）。在口服药物中的亚硝酸盐的限度为70×（1-23÷69）=47ppm。

硫酸盐的安全性风险较低，如石膏（硫酸钙）在豆制品中大量应用，《GB 2760食品添加剂使用标准》中规定石膏在各类食品（豆制品除外）中的最大用量达到10g/kg，因此一般基于实际可能性制定限度。

Q2

原料药合成工艺中用到硫酸钠，需在原料药中控制硫酸盐，多批次实测值硫酸盐结果为0.5%~0.8%之间，限度应为多少？

A

原料药中残留的硫酸盐限度一般不超过0.1%，应首先优化工艺清除残留的硫酸钠，提高产品质量，再根据多批次实测值制定合理的限度（见本系列文章之杂质限度一般原则的实际可能性）。

Q3

某药物最大日剂量为100mg，原料药合成工艺中用到碳酸铯，铯残留限度应为多少？

A

检索得到毒理学数据：LD50 Mouse ip 1700 mg/kg（源自HSDB）

NOEL=1700/2000=0.85 mg/kg

PDE=0.85×50/12×10×10×1×1=0.035mg

限度=0.035/100=0.035%或350ppm

注：

由LD50计算杂质限度的方法见本系列文章之小分子有机化合物。