ra基因预测的方法分为哪两类(3种突变可纳入BCG治疗NMIBC的结果预测模型)

ra基因预测的方法分为哪两类(3种突变可纳入BCG治疗NMIBC的结果预测模型)(1)

导读

非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 是一种异质性疾病,占新诊断膀胱癌的75%。经尿道前列腺切除术(TUR)后,高危 NMIBC 患者通常接受卡介苗(BCG)膀胱内灌注治疗。目前尚无BCG长期应答、复发或进展为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的预测因子。近日,一项研究发现,BCG治疗之前关键驱动基因突变与预后的相关性,并首次提供BCG治疗后复发患者体细胞突变谱。

背景和方法

BCG治疗之前的临床病理特征和肿瘤转录组亚型显示侵袭性生物学特征,但尚未被证明可作为 BCG应答的预测指标。一项大型研究证明,NMIBC相关驱动基因突变,包括 TERT启动子突变、染色质修饰基因突变(例如,KDM6A)、原癌基因突变(例如FGFR3和 ERBB2)、ARID1A突变和 CCNE1扩增与 BCG 治疗后疾病复发相关,而高肿瘤突变负荷 (TMB) 和 ERCC2 突变与预后较好相关。

同一患者的异时性膀胱癌显示出不同的基因组突变谱。提示,手术或治疗干预会导致肿瘤克隆发生变化,但尚不清楚BCG 治疗后的特定基因组突变。为开发基因突变指导的生物标志物策略,我们必须了解临床相关基因例如FGFR3、ERBB2 和 ERCC2随治疗时间的变异性。

本研究中,研究者对未经BCG治疗的NMIBC 和治疗后复发的患者进行了深度靶向测序。

研究者收集开始 BCG 单药治疗时的90 例患者的肿瘤组织,34例BCG初治后NMIBC 患者的肿瘤组织。所有肿瘤组织和配对正常组织都进行了肿瘤靶向测序。

主要结果

高水平TMB与BCG应答相关

表1 患者基线特征

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收集BCG治疗之前90例患者肿瘤组织和BCG之后复发或疾病进展的34例患者的肿瘤组织(表1)。对124个肿瘤样本进行靶向测序(图1)。

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图1 214例样本进行测序分析

BCG之前中位TMB为8.64mut/Mb,7例患者基线时具有异常高的TMB值,并且在最后一次随访时均无复发(7/52应答者vs 0/38出现复发,P=0.02)(图 2)。结果与既往研究报道一致,即体细胞超突变与BCG应答有相关性。

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图2 BCG应答、复发、进展组中每个BCG治疗前样本的TMB水平条形图

BCG治疗之前的基因突变:ARID1A截断突变、CCNE1扩增与预后不良相关BCG治疗前的驱动基因突变与既往报告中高级别NMIBC一致。FGFR3 激活热点突变见于30%肿瘤,并且与 ERBB2 热点突变(11%)和扩增(21%)不同时出现(P<0.001)。ERBB3、PI3K家族成员(例如PIK3CA基因热点突变和TSC1截断突变)相关基因突变也经常出现。

研究者检测了前20常出现的驱动基因突变与疾病进展的相关性。既往研究显示,ARID1A截断突变与预后较差相关,本研究显示,其与复发时间短相关(图 3)。CCNE1扩增也与预后不良相关(图 4),尤其与进展为MIBC相关(进展 HR=5.44,P=0.002)。并且这些预后关系独立存在。

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图3 ARID1A截断突变与无复发生存相关性

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图4 CCNE1扩增与无复发生存相关性

ERCC2 解旋酶结构域突变很常见 (20%),但与复发风险无关(HR=0.52,P=0.17),即使ERCC2 缺陷肿瘤的 TMB水平更高(23.81 vs 7.73;P< 0.0001)。

BCG治疗后相关突变谱的改变

总体上,关键驱动基因在BCG治疗前和治疗后均存在,研究发现有临床意义相关基因有一定变化。TERT启动子和染色质修饰基因例如KDM6A突变和ARID1A突变在两个时间点高度保守(KDM6A: 100% [9/9], TERT: 93% [25/27], ARID1A: 85% [11/13])。

相反,被认为在肿瘤发生后期出现的突变(例如,FGFR3、PIK3CA和TP53突变)在本研究中显示出了最大的时间变异性。例如,有2例(共6例)患者存在激活 PIK3CA 螺旋结构域突变,有3例(共5例)患者存在有害TSC1突变,这两个突变出现在基线时,但BCG治疗复发后却消失不在。

TP53突变与侵袭性癌症相关。在 BCG 治疗前检测到 TP53 突变的16例复发患者中,均保留了TP53 突变状态。另外,研究发现3例患者经BCG治疗后,出现新型体细胞TP53突变,2例患者进展为继发性 MIBC,第3例患者复发时从 pTa 升期至 pT1。

结论

体细胞超突变、CCNE1和ARID1A突变应纳入BCG治疗NMIBC的结果预测模型。随着时间的推移,当考虑靶向治疗时,肿瘤基因组学的变化突出了活检的重要性,并提示,经BCG治疗后的复发是由于先前肿瘤细胞持续、不断地发展。

参考文献

Jack V.W. Bacon, D.C. Müller, E. Ritch et al., Somatic Features of Response and Relapse in Non–muscle-invasive Bladder Cancer Treated with Bacillus Calmette-Guérin Immunotherapy, Eur Urol Oncol (2021), https://doi.org/10.1016/j.euo.2021.11.002

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