基因型适应特征（双相II型和I型是否存在不同的基因型）

上文回顾

双相II型和I型是否存在不同的基因型？——临床现象学差异「临床研究」

双相II型和I型是否存在不同的基因型？——单相抑郁症、双相II型和I型之间的转换「临床研究」

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双相情感障碍的神经生物学

认知变化

Schenkel等(2012)研究了BD患儿的认知功能障碍，发现从健康对照到BD-II再到BD-I的发展过程中存在认知损害。BD-I患者在认知功能的各个方面，包括注意力、执行功能、工作记忆、视觉记忆、言语学习和记忆，均显著低于对照组。除工作记忆外，BD-I患者在上述各方面的表现均低于BD-II患者。BD-II患者的认知功能障碍水平介于健康对照组和BD-I之间，仅在言语学习和记忆方面逊于控制组。这些发现支持双相谱系的概念。

相比之下，Palsson等(2013)发现，在成年患者的认知障碍方面，BD-I和BD-II之间没有差异(尽管两组患者的表现都比健康对照组差)。然而，他们确实发现，目前的抗精神病药物治疗是认知障碍的最强预测因子，并认为这可以解释Schenkel等人(2012)的研究结果。

神经影像学

McDonald等人(2006)证实了双相障碍患者在核磁共振扫描中可见的灰质损失。Armone等人(2009)进一步描述了这种损失，发现整个大脑和前额叶体积减少，而苍白球和侧脑室体积增加。与精神分裂症(也表现为灰质减少)相比，BD与杏仁核增大和侧脑室体积变小有关。双相障碍也被证明与海马体积减少有关，之前的相反证据可能是由于锂的神经保护作用(Hajek et al. 2012)。

McGrath等人(2004)进行了一项文献综述，研究了BD-I和BD-II在神经成像和代谢方面的差异。在这两种模式中，几乎没有发现差异，而且在研究之间发现的差异并不一致。

Ha等人(2009)进行了一项支持BD-I和BD-II之间差异的研究，当比较BD患者和健康对照组的MRI扫描时，与对照组相比，他们观察到两种BD亚型的腹侧前额叶区域(如果使用了较低的保守统计阈值，还可能涉及前边缘皮质)灰质减少。BD-I患者在双侧额叶、颞叶、顶叶和海马旁皮质表现出缺陷，而BD-II不明显。Ha等认为，不同的灰质减少模式可能支持BD-I和BD-II不同的神经生物学特征。

在BD中也观察到白质缺失。Liu等人(2012)利用弥散张量成像发现，BD-I和BD-II之间存在差异。BD-I和BD-II患者在丘脑、前扣带回和额叶下区域出现纤维损伤，而只有BD-II患者在颞叶和额叶下区域显示较大变化。在BD-I中，纤维损伤主要是右侧的，与认知功能障碍有关，而在BD-II中，纤维损伤主要为双侧，与情感加工联系更密切。

两种类型的BD亚型中，亚属前扣带皮层的各向异性(FA)值(白质束相干性)均与工作记忆表现相关，执行功能与BD-I的右下额叶区FA值相关，与BD-II的左颞中部区域FA值相关。仅在BD-II中，左侧颞中区的FA值与YMRS评分相关，前额叶下方区域的FA值与轻躁发作次数相关。

Caseras等人(2015)通过行为、神经功能和神经解剖学方法，也发现了支持BD-I和BD-II不同神经病理学基础的证据。

在一项注意力控制任务中出现情绪干扰时，两种类型的双相障碍在杏仁核、NA(伏隔核)和dlPFC(背外侧前额叶皮层)中都表现出更大的BOLD (血氧合水平依赖性)反应，这些反应与情绪反应增强有关。BD-II组dlPFC与杏仁核的功能连通性增强，而BD-I组则减弱。由于dlPFC的作用是下调杏仁核的活性，这表明BD-II的这种下调机制增强，以补偿杏仁核的过度活跃，从而导致正常的反应时间和与对照相比无缺陷的认知功能。相反，在BD-I中，dlPFC对过度活跃的杏仁核的低效下调意味着反应时间变慢，表明一般的工作记忆缺陷。大脑顶叶和前额叶的“工作记忆区”吸收了较高的认知资源，试图弥补这一缺陷。这一证据可以作为双相谱系的佐证，杏仁核过度活跃是BD-II的第一步，而dlPFC-杏仁核连接性退化并导致从BD-II发展为BD-I。

2015年，Dell'Osso等人描述了一项fMRI研究，该研究也支持dlPFC活性和工作记忆方面的双相谱系。在工作记忆任务中，无论工作记忆负荷如何，BD患者的右侧dlPFC参与度均高于对照组。这种增强的参与在BD-I中最为显著，而BD-II处于对照组和BD-I中间水平。与Caseras的研究一样，dlPFC的过度活跃表明工作记忆处理效率低下。但是，这项研究规模不是很大(15例BD-I患者和13例BD-II患者)，差异仅在BD-I与对照组之间有统计学意义。

Chou等(2010)利用SPECT (单正电子发射断层扫描)研究了BD-I和BD-II患者5-羟色胺转运体(SERT)结合的差异。BD-I中脑SERT水平显著低于BD-II和健康对照组，且与BD-I持续时间相关。

遗传学

在不同遗传单核苷酸多态性的相互作用水平上，已经有许多关于双相I和双相II差异的描述。

例如，Lu等人(2012)发现，拥有5-HTTLPR(5-羟色胺转运蛋白基因连接多态性区域)长等位基因的BD-I患者，比BD-II患者具有更低的避免伤害的能力，这提示了基因-气质的相互作用。

Lee等人(2011)进一步证明了BD-I和BD-II的基因差异。他们研究了711名个体的COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶）Val158Met多态性和DRD3（多巴胺D3受体）Ser9Gly多态性，结果显示，多态性无论是单独或结合使用,都不能预测BD-II，但COMT基因Met / Met多态性以及COMT的Met / Met与DRD3的Ser /Ser之间的相互作用都可以预测BD-I。该研究还发现，脑源性神经营养因子(BDNF)Val/Val基因型的Val66Met多态性，以及该基因型的Ser/Ser和 DRD3基因的Ser/Gly的关联，可以预测BD-II，但不能预测BD-I(Lee et al. 2011)。此外，在BD-II患者中发现，BDNF的Val/Val基因多态性与DRD2/ANKK1的A1/A2基因型Taq1A多态性存在相互作用，但在BD-I患者和健康对照中未发现(Huang et al. 2012)。不同的多态性对BD-I或BD-II具有不同的预测能力，这一事实表明两种BD亚型在基因上是不同的。

针对BD-II伴焦虑障碍(AD)的类似研究也为BD-I和BD-II之间的遗传差异提供了证据。Lee等人(2013)发现，基于BDNF的Val/Val基因型Val66Met多态性与COMT的Val/Met和Met/Met基因型Val158Met多态性之间的相互作用，可以将无共病AD的BD-II(但不包括共病AD的BD-II或BD-I)与对照相区分开来。

Chang等(2013)发现，DRD3多态性与BD-II共病AD相关，而BDNF多态性与BD-I共病AD相关。同样，在共病AD的BD-II中，可以观察到BDNF的Val/Val基因型与DRD3的Gly/Gly基因型的相互作用，而在没有共病AD的BD-II中则未观察到相互作用。

表观遗传学

除了单核苷酸多态性外，表观遗传学的影响可能也参与BD-II的发展，介导病情的发生或易感性。

D'Addario等人(2012)研究了BD中BDNF的表达，发现与对照组相比，BD-II中BDNF的表达降低(由于BDNF启动子的超甲基化)，而在BD-I中则没有。在这项研究中，BD-II患者的病程往往较长，这可能是导致超甲基化的原因。

这项研究提供了重要的证据，表明表观遗传机制可能在BD-II的发展中发挥重要作用，并且这种发展可能与BD-I的发展不同。

讨论

从上述内容中可以看出，单核苷酸多态性预测BD-I或BD-II的能力得到了神经成像和表观遗传学数据的支持，表明这些疾病具有不同的基因型。

那么，人们怎么能观察到从UPD到BD-II再到BD-I的进展呢?

值得注意的是，没有一篇描述这一进展的论文报告了整个观察样本的完整变化，而只是样本比例随时间的变化。同样有趣的是，那些确实使病情恶化的患者通常表现出更不稳定的气质，表现出焦虑症状和情绪不稳定，这在BD-II中也更常见。

因此，在任何一组因情绪障碍而首发UPD的患者中，都可能存在多个不同基因型的患者。由于这些基因型，尽管最初表现相同，但有些人会转化为双相障碍，有些则不会。

大部分转化为双相障碍的患者，其基因型与BD-II一致，常伴有情绪不稳定、焦虑加重，并且会继续留在BD-II。一些具有不同基因型的个体会进一步转化为BD-I。模型示例见下图。

图 双相情感障碍谱系和分期模型

以上的描述可以解释在临床实践中看到的转换模式。在这个模型中，出现了两种类型的谱系：存在一系列不同但相似的基因型，根据患者的个体基因型，疾病也有可能发生转化。无论是否共病焦虑，从UPD到BP-II的转换，以及在某些情况下看到的向BD-I的转换，也受到表观遗传的影响。

结论

上述模型强调了对患者的临床评估和患者完整的纵向病史的重要性，因为只有这样才有可能了解任何一个特定患者的疾病是如何演变的。因此，这样一个纵向的病史在决定诊断和治疗方面是很重要的。

这种对疾病的理解可以表达为一个分期系统(Agius 2014, Grande 2014, Frank 2015)，包括首次抑郁发作、复发性抑郁症、首次躁狂发作、双相II型和双相I型的阶段。这样的分期系统应该将遗传、表观遗传学、神经影像学和神经认知证据与症状学结合起来，以描述疾病的进展情况。