哮喘靶向治疗的疗效是什么（哮喘治疗的下一步跨越）

哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的以气道炎症为特征的常见慢性呼吸系统疾病。炎症会导致气道反应性增高和气流受限，造成哮喘患者出现反复发作的喘息、气急等临床症状，部分患者还伴有胸闷或咳嗽。由于哮喘是一种慢性疾病，随着病程的延长，患者的气道结构也有可能发生改变，即气道重塑。

因此，哮喘的临床治疗管理目标一方面是着眼于控制临床症状，包括减轻症状、减少缓解药物使用、增加活动能力、改善肺功能，另一方面是着眼于降低远期风险，包括减少气流受限和急性发作风险，维持肺功能、减轻药物不良反应等。

基于以上治疗目标和临床治疗场景，常用的哮喘药物可以分为三类。

第一类是控制药物，主要通过抗炎作用使得哮喘的临床症状得以日常维持控制，需要每日长期维持使用。这类药物包括吸入性单方或复方糖皮质激素、白三烯调节剂等，目前国内临床上使用的主流药物包括布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂，沙美特罗替卡松粉吸入剂/气雾剂，倍氯米松福莫特罗气雾剂。第二类是缓解药物，又称作急救药物，可以迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，如沙丁胺醇气雾剂。这类药物通常是在哮喘急性发作时按需使用。第三类则是针对重度哮喘的附加治疗药物，主要是一些单抗类生物制剂，用于治疗5级重度哮喘患者。

目前，全球哮喘患者人数大约是3亿人（约5%全球人口）哮喘患者[1]。根据2019年Lancet发表的CPH研究中，中国成人哮喘的总患病率为4.2％[2]。近年来全球哮喘患病率呈逐年增长的趋势，2025年受影响的人群可能会新增加1亿[3]。因此，哮喘在全球范围内以及中国，都是一项备受重视的公共卫生管理任务。

中国哮喘控制现状：总体不佳

近年来随着哮喘的规范化诊治的广泛推广，我国哮喘患者的控制率总体有明显的提高，但仍低于发达国家［4］。2017年对我国30个省市城区门诊支气管哮喘患者控制水平的调查结果显示，我国城区哮喘总体控制率为28.5%[5]，也就是说我国目前有超过70%的患者哮喘控制不佳，处于部分控制或未得到控制的状态。

哮喘控制不佳通常与部分患者对糖皮质激素治疗不敏感、吸入装置使用不佳、治疗依从性不佳有关。随着人们对哮喘疾病认知的深入，对哮喘控制不佳更深层次的原因有了新的共识。在传统理解中，哮喘是一种大气道疾病，炎症病变主要发生在大气道。而不断积累的研究证据显示，炎症实际上是发生在所有气道[6]，并且小气道的炎症情况甚至会更严重[7]，小气道炎症和哮喘的更多的临床症状和急性发作风险正相关[8]。

比如，研究者在哮喘患者的大、小气道中发现了相同的炎症因子，而且小气道的嗜酸性炎性改变更严重[9-10]；小气道炎症引起管壁增厚，造成管腔狭窄，更容易被气道黏液及炎症细胞分泌物所堵塞，因此小气道病变是气道阻力的主要发生部位，与哮喘严重程度正相关[11-12]；越来越多的证据还表明，小气道病变全程参与哮喘的疾病进程，影响患者的临床结局，比如在轻度哮喘中就已存在小气道重塑，并且在重症患者中进一步加剧[13]。总之，小气道功能障碍（SAD）与哮喘患者结局不佳高度相关，但是治疗药物难以有效到达所有大、小气道，导致了哮喘整体控制不佳。

从人群特征上看，抽烟、气流受限（FVC<80%预计值）、长病程（哮喘患病时间超过10年）都是小气道功能障碍的高危患者。这类哮喘患者的气道反应性更高，症状加重，急性发作更频繁，疾病控制更加困难，甚至致死性哮喘的风险也更高。

控制小气道炎症病变：需要超细药物颗粒

小气道功能障碍与哮喘控制不佳和临床结局较差密切相关，却是临床治疗上最容易被忽视的因素，因为小气道病变的检测手段有限，而且缺乏“金标准”。比如，核医学影像等诊断技术和设备通常难以识别小气道，非功能检测结果也不是小气道病变的特异性指标，气道激发试验对患者造成的生理痛苦负担较重，不易广泛开展等。目前，中国肺功能学组是推荐将用力呼气流量（forced expiratory flow，FEF）作为诊断小气道功能障碍的方法，用于评价小气道阻塞和气流受限。

在通气肺功能检查中，反映小气道功能的指标主要有FEF 50%（呼出50%肺活量时的呼气流速）、FEF 75% (呼出 75%肺活量时的呼气流速)、FEF25%～75% （呼出25%～75%肺活量时的平均流量，也称为最大呼气中段流量（MMEF）），当此３项指标中有２项低于LLN（正常值下限，约65％预计值），可判断为小气道功能障碍［14］。

在哮喘控制因素和评价指标明确的前提下，哮喘药物的开发和应用也要更具针对性，比如让药物颗有效进入所有大小气道，尤其是进入小气道，从而更全面地控制炎症进展。大量的人体沉积研究证明，通过口或鼻以不同呼吸模式吸入的大小和密度不同的单分散颗粒，可沉积于呼吸道的四个不同区域[15]。其中，粒径＞5μm的颗粒主要沉积在口咽中（胸外区域），1~5μm的颗粒主要沉积在大气道和导气道中（上支气管区域），1~2μm的颗粒除了可以沉积在大气道和导气道，还可以沉积在小气道和肺泡区，＜1μm的超细颗粒通常可以到达小气道和肺泡（下支气管和肺泡区），或者被呼出[16-17]。

不同大小药物颗粒在肺部的沉淀区域

一项针对12名哮喘患者的随机、安慰剂对照试验证明，与3µm和6µm的颗粒相比，总气体动力学中位数直径为1.5µm的超细颗粒的总肺沉积（TLD）最大，且总肺沉积量中的43.9%可到达外周小气道[18]，实现大小气道共治。

颗粒大小与沉积分布

中华医学会呼吸病学分会哮喘学组编制的2020版支气管哮喘防治指南也认可超细颗粒气雾剂的肺沉积率更高，明确指出干粉吸入装置肺内沉积率高于标准颗粒定量气雾剂，软雾气雾剂和超细颗粒气雾剂在细支气管及肺泡内沉积率高于干粉剂和标准颗粒定量气雾剂。

充分临床证据：超细颗粒显著改善哮喘控制

超细颗粒可以有效控制气道炎症，显著改善哮喘控制，这一点也得到临床证据的支持。比如凯西制药2013年在中国获批上市的哮喘药物启尔畅（丙酸倍氯米松福莫特罗气雾剂，BDP/F）便是一款超细颗粒吸入制剂。该药物包含了有效抗炎的糖皮质激素倍氯米松和快速起效的长效β2受体激动剂福莫特罗两种成分，并且通过超细缓雾技术（Modulite®）专利技术使得两种有效成分的中位粒径值（MMAD）分别降低至1.4μm和1.5μm，仅约为普通颗粒吸入剂药物颗粒大小的一半[19]。

一项开放标签、单次给药、平行分组研究纳入了8例健康志愿者、8例持续哮喘患者和8例稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，均接受4喷锝99标记的超细颗粒BDP/F治疗。结果显示，超细颗粒BDP/F在哮喘患者的肺总沉积率为31%（对比标示剂量，非递送剂量），在肺内均匀分布，2/3沉积在大气道，1/3沉积在小气道，实现全面抗炎[20]。

体现在疗效上，与普通颗粒氟替卡松/沙美特罗（FP/S）相比，超细颗粒BDP/F更显著改善用力肺活量（FVC）。比如在一项国际多中心、随机双盲、双臂平行分组、III期对照研究中，228例中重度哮喘患者随机接受超细颗粒BDP/F 100/6μg或FP/S 125/25μg，每天2次，每次2吸，共12周治疗。结果显示，两组患者主要终点晨间峰值呼气流量（PEF）均显著增加，日间和夜间症状评分以及哮喘急性加重频率无显著性差异。但是在FVC方面，BDP/F改善效果更优，具有统计学显著差异[21]。

在临床结局上，超细颗粒BDP/F相比普通颗粒布地奈德/福莫特罗（BUD/F）和氟替卡松/沙美特罗（FP/S）可显著提高哮喘完全控制率，降低了急救药物和激素使用量。

比如在一项为期12个月的前瞻性PRISMA研究中，共纳入1017例未控制或部分控制的哮喘患者，其中569例接受ICS/LABA复方定量吸入剂治疗。结果显示，与接受普通颗粒BUD/F相比，接受超细颗粒BDP/F治疗的哮喘完全控制的患者比例显著更高（P=0.032）[22]。

在一项代号为Müller的真实世界跨地域研究中，111例中重度持续哮喘患者接受ICS/LABA维持治疗。结果显示，与普通颗粒ICS/LABA（BUD/F和FP/S）相比，超细颗粒BDP/F显著提高哮喘控制率（57% vs 36%）。此外，超细颗粒BDP/F组患者日间症状和急救药物使用显著减少。并且BDP/F可在平均日治疗激素量更低的情况下达到哮喘更好控制（BDP/F：BUD/F：FP/S= 321μg：715μg：720μg）[23]。

另一项真实世界回顾性研究也证明了这一点，与FP-SAL（丙酸氟替卡松沙美特罗）相比，使用超细颗粒BDP/F可显著降低激素日治疗剂量约130μg/天。此外，在哮喘整体控制，治疗依从性和SABA用量上，超细颗粒BDP/F均显示出显著性差异[24]。

丙酸倍氯米松福莫特罗气雾剂（BDP/F）的超细颗粒给药是通过压力定量吸入器（pMDI）实现的。一方面，采用了“超细缓雾”（Modulite®）专利技术，添加共溶剂和非挥发成分有效调节BDP/F气溶胶颗粒大小，制得的颗粒中位粒径仅为1.4-1.5μm[25]。同时改变气雾剂的喷嘴口径和形状，使得气雾持续时间比传统气雾剂延长3倍，出雾速度减缓，患者更容易做到按-吸协调[26]。另一方面，该压力定量吸入器可以不依赖吸气流速，亦适用肺功能较差，无法有效吸入干粉剂的患者。

结语

哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）是最常见的两种慢性呼吸系统疾病，影响全球众多人口。因为需要长期用药，对患者的身心健康和生活质量都造成较大影响。从工业界针对这两种慢性呼吸疾病开发治疗药物的策略上看，一方面是药物治疗机制在不断升级，除了从ICS单方到LAMA/LABA二联疗法、ICS/LAMA/LABA三联疗法持续推出对重度患者控制效果更佳的药物组合之外，还在更多创新药物靶点（IL-5/IL-5R、IL-4/IL-4R）上取得突破；另一方面则是基于呼吸系统疾病的病理特征和治疗场景，不断优化吸入药物的递送技术，从普通颗粒气雾剂到干粉吸入剂、超细缓雾气雾剂等持续升级，让药物更有效抵达大小气道，更全面地控制气道炎症，实现大小气道共治，逐步提高哮喘控制效果，改善远期临床结果。

哮喘和COPD治疗手段的升级是全球呼吸系统疾病领军企业共同推动的结果。中国目前批准了多款哮喘/COPD治疗药物上市，包括三联的布地格福吸入气雾剂，氟替美维易纳器也在近两年获批，保持了与国外先进技术的同步。凯西制药也于2020年10月在国内提交了丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗/格隆溴铵气雾剂的上市申请，采用了跟倍氯米松福莫特罗气雾剂相同的吸入装置和技术，可以让ICS/LABA/LAMA/三种机制的药物以超细颗粒的形式更有效抵达大小气道，更深入地控制气道炎症，有利于改善患者远期结局[27]。这些创新三联疗法也将给中国哮喘/COPD患者提供更丰富的治疗手段，助力“健康中国2030”目标的达成。

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声明：本文旨在传递医药前沿信息，不应被理解为对相关药品或诊疗方案的推荐。本文涉及信息仅供参考。具体疾病诊疗请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

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