2005年诺贝尔化学奖介绍（凭借化学反应获奖）

三位科学家获奖

瑞典时间2010年10月6日11时45分（北京时间17时45分），瑞典皇家科学院宣布将2010年度诺贝尔化学奖授予美国科学家理查德·赫克（Richard Heck），日本科学家根岸英一（Ei-ichi Negishi）和铃木章（Akira Suzuki）。以表彰他们在“有机合成中钯催化的交叉偶联”方面做出的贡献。三位获奖者将均享1000万瑞典克朗（约合146万美元）的奖金。

获奖者介绍

理查德·赫克（Richard Heck），1931年8月15日出生于美国马萨诸塞州的斯普林菲尔德（Springfield），2015年10月9日在菲律宾马尼拉去世。1954年在美国加州大学洛杉矶分校获得博士学位。获奖工作单位：美国特拉华大学。

诺贝尔奖获得者：理查德·赫克

20世纪60年代末，理查德·赫克(Richard Heck)开始发展室温条件下苯基钯卤代物在烯烃原位上的加成反应。随后又发展了赫克反应，由不饱和卤代烃和烯烃在钯催化剂和碱存在下生成取代烯烃的偶联反应。

根岸英一（Ei-ichi Negishi），1935年7月14日出生在中国长春，1963年在美国宾夕法尼亚大学获得博士学位。获奖时工作单位：美国普渡大学。

诺贝尔奖获得者：根岸英一

20世纪70年代中期，根岸英一开始研究偶联反应的一些温和试剂，随后发明了根岸反应，用有机锌试剂和卤代芳香烃的偶联实现碳链的增长。

铃木章（Akira Suzuki），1930年9月12日出生于日本北海道的鹉川町，1959年在日本北海道大学获得博士学位。获奖时工作单位：日本北海道大学。

诺贝尔奖获得者：铃木章

20世纪70年代末，铃木章开始了有机硼试剂的研究，随后发明了铃木反应，有机硼化物在碱性条件下和钯催化下能实现烯烃卤和芳基卤的偶联。

研究工作介绍

<一>有机化学概论

据不完全统计，目前世界上有文献报道的大约有1.82亿种有机物和无机物，其中大部分是有机物，此外还有约7000万种蛋白质和核酸序列，这个数值还在每年以至少30万的数目增长。

有机物原意是来自生物体的物质，因为早期发现的有机物都是从生物体内分离出来的。有机化学是由瑞典化学家贝采尼乌斯在1806年首次提出的，是相对于无机化学来说的。因为在当时那个年代，人们还相信，在生物体内是存在生命力的，因而才能产生有机物。没有“生命力”的无机物是不能通过化学反应变成有机物的。

有机物的分子模型

1824年，德国化学家维勒使用氰酸和氨这两种无机物进行化合反应时，生成了一种白色结晶物。维勒经过研究，确定这种物质跟从尿中提炼出来的尿素是同一种物质。维勒知道这是一个伟大的发现，因为他是世界上第一个使用没有生命力的无机物制造了一种有生命力的有机物。尿素的人工合成开始动摇了生命力论的基础。

但由于氰酸和氨本身虽然都是无机物，但是它们却都是从有机物中合成或提取出来的，说不定还残留着“生命力”呢。直到1845年，德国化学家柯尔柏利用木炭、硫磺、氯气、水，这几种典型的无机物，合成的醋酸这个典型的有机物。随后科学家又合成了酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、油脂等一系列有机物，人们才确认，根本就没有什么生命力，有机物就是一种普通的物质。

苹果酸分子式

现在的有机物是指含有碳元素的化合物，但是不包括碳酸盐，碳的氧化物，氰化物等在无机化学中研究的含碳物质。简而言之，除了碳酸盐等无机含碳化合物之外，其余的含碳化合物都属于有机物。有机物除含碳元素外，还可能含有氢、氧、氮、氯、磷和硫等元素。

碳原子的结合能力非常强，也很稳定，碳原子可以相互结合成各种各样的碳链或碳环，其中碳原子的数目从1个到上万个，因此造就了有机物种类繁多，可以说我们已知的绝大部分物质都是有机物。

虽然有机物跟生命力已经没什么关系了，但大部分生物体的组成部分仍是有机物，碳基化学是这个星球生命的基础。

有机物在我们生活中也有着广泛的应用，例如各种塑料制品，化工纤维，石油炼化工业，医药等。下图为治疗疟疾的有效药物——青蒿素。

青蒿素分子式

<二>有机合成

在有机化学中，有机合成是一门重要的分支学科，人们利用各种化学方法，将单质、无机物或简单的有机物，创造出成千上万种结构更复杂，功能更强大的有机物。

目前大多数的有机物如塑料、橡胶、纤维、染料、药物、燃料、香料等都是通过有机合成的方法制得的。

有机合成路线示意图

有机合成的案例

①人工合成牛胰岛素：牛胰岛素是一种蛋白质，它的化学结构于1955年由英国科学家桑格确定：由一条A链和B链通过两对二硫键连结而成的双链分子，其中A链含有21个氨基酸，B链含有30个氨基酸，A链本身还有一对二硫键。人的胰岛素跟牛胰岛素相差不大。

从1958年开始，中科院上海生物化学研究所、上海有机所和北大化学系三个单位联合，以钮经义为首，由龚岳亭、邹承鲁、杜雨苍、季爱雪、邢其毅、汪猷、徐杰诚等人共同组成一个协作组，在前人对胰岛素结构和肽链合成方法研究的基础上，开始探索用化学方法合成胰岛素。

胰岛素结构示意图

牛胰岛素的合成分为三步：①先把天然胰岛素拆成两条链，再把它们重新合成为胰岛素，于1959年突破了这一难题。②在合成了胰岛素的两条链后，用人工合成的B链同天然的A链相连接。这项工作在1964年获得成功。③把人工合成的A链与B链相结合。

在1965年9月17日完成了结晶牛胰岛素的全合成，历时六年九个月。经过严格鉴定，它的结构、生物活力、物理化学性质、结晶形状都和天然的牛胰岛素完全一样。这是世界上第一个人工合成的蛋白质，为人类认识生命、揭开生命奥秘迈出了可喜的一大步。

人工合成牛胰岛素结晶

②维生素B12的合成：维生素B12分子的核心是一个与钴离子配位的咕啉环结构。咕啉环与多个甲基和酰胺基相连。第七个酰胺基是长链的N-烷基，包含一个异丙醇基、一个磷酸基、一个核糖基和一个二甲基苯并咪唑基。咪唑环上的一个氮原子参与钴的配位。咕啉环上总共有多达九个手性碳原子，整个分子总共有512个异构体，这给它的合成增加了难度。参与的化学家超过百人，历时十一年，完成了1100个独立的化学反应，终于在1972年宣布获得成功。

维生素B12的合成可分为以下的步骤：①合成A环，需要3步反应；②合成D环，需要10步反应；③AD环偶联，需要18步反应；④合成C环，需要7步反应；⑤合成B环，需要7步反应；⑥BC环偶联，需要3步反应；⑦AD，BC环偶联，需要12步反应。

<三>C-C键在有机合成中的作用

有机合成的基础是新型高效的有机合成方法。为了制造结构更复杂，功能更强大的材料，需要将碳原子连接在一起，构建一个全新的复杂大分子。因而高效的C-C键是重要的工具。

但是碳原子本身十分稳定，碳原子之间不易发生化学反应。以前科学家得先让碳原子的化学性质变得活泼，例如使用格氏试剂，这样才能容易发生反应。

格氏试剂通过镁原子强行塞给碳原子两个电子，使得碳原子变得活泼，可以和许多亲电试剂反应构建C-C键。但格氏试剂反应活性太高，只能用于合成简单的有机物，在合成复杂大分子时会产生大量的副产物，需要进行大量复杂繁琐的提纯工作。同时格氏试剂不能用于合成两个不饱和碳之间的C-C键。

格氏试剂

而此次三位获奖者的研究成果，钯催化的交叉偶联反应，可以使得不饱和碳之间形成C-C键。

钯催化交叉偶联反应

三位获奖者通过实验发现，碳原子和钯原子连接在一起时，形成碳钯键，使得碳原子得到一定程度的活化又不至于活化过度，还可以把别的碳原子吸引过来，拉近它们之间的距离，两个碳原子就容易发生反应，从而连接在一起。

<四>钯催化偶联反应的应用

20世纪60年代末，赫克致力于室温条件下苯基钯卤代物在烯烃原位上的加成反应。1968年，赫克以唯一作者身份在JACS上发表了一系列文章，介绍了钯催化下芳基汞化合物的偶联反应。1971年，日本化学家沟吕木勉（Tsutomo Mizoroki）通过对赫克的方法进行了改造，使用了乙酸钾作为碱，氯化钯作为催化剂，毒性较低的卤代芳烃（碘苯）与苯乙烯偶联为二苯乙烯的反应。可惜的是，沟吕木勉因患胰腺癌在1980年英年早逝。1972年，赫克对沟吕木勉反应又做了改进，由不饱和卤代烃和烯烃在钯催化剂和碱存在下生成取代烯烃的偶联反应。

利用赫克反应制备苯乙烯

赫克反应是均相反应，具有立体专一性、产率高的优点。赫克反应也是日后众多钯催化反应的基础。1975年日本化学家薗头健吉（Sonogashira）对赫克研究过的一个反应进行改造，加入了亚铜盐。在生物医学上，将荧光染料与DNA碱基偶联时用到的正是薗头耦合反应，这对自动DNA测序和阐明人类基因组起到了重要作用。

20世纪70年代初，根岸英一开始研究偶联反应的一些温和试剂，从最初的有机锆试剂和有机铝试剂，到后来的有机锌试剂。

铃木章于1963年至1965年在Brown实验室做博士后研究，那时正是硼氢化反应在Brown实验室被发现后几年，Brown也因硼氢化反应获得了1979年的诺贝尔化学奖。在这种背景下，铃木章开始了大量有机硼试剂的研究，并与70年代末证明了有机硼化物在碱性条件下和钯催化下能与烯烃卤和芳基卤偶联。铃木反应液具有立体专一性，反应条件温和，醛，酮，酯，羟基等官能团均不受影响。

钯催化偶联反应具有以下优点：允许多种活性官能团存在，缩短反应步骤，容易后处理，可与手型配体结合，催化不对称交叉偶联反应。

钯催化交叉偶联反应是科学家手中最高效和精确的工具。目前已有数百种天然产物和生命活性物质的合成过程中运用到了赫克反应，根岸反应和铃木反应同样也有较高的使用频率。在制药工业中，也有超过25%的药物的化学合成都涉及到了钯催化交叉偶联反应。

赫克反应已经应用于抗炎药萘普生，哮喘药孟鲁司特的大规模生产，以及丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂HCVP-1的制备上。

紫杉醇是世界上应用最广泛的抗癌药物，在紫杉醇的全合成中，分子内的八元环的形成就是合成的关键步骤，也是最困难的一步。环外双键一直是有机合成的难题，八元环的构建同样需要精确的调控，八元环外双键的合成就难上加难了。借助赫克反应，科学家精确实现了分子内烯基三氟甲磺酸酯片段与端烯片段的偶联，并选择性地得到了八元环外双键，而分子中的碳酸酯，四元氧杂环等官能团均不受影响。

Archazolids是一个含有8个手性中心的大环内酯，具有明显的抑制癌细胞生长的活性，科学家利用赫克反应在温和条件下高立体选择性实现了双烯的偶联。

合成内皮素拮抗剂CI-1034中的关键步骤使用了铃木偶联反应，聚酮类天然产物似蛇霉素（Anguinomycin）也用了两次根岸反应和一次铃木反应。

Pumiliotoxin A是一种能影响神经系统的有毒生物碱，由毒蛙的皮肤分泌产生。Pumiliotoxin A的全合成中的一个关键步骤就使用了根岸偶联反应。

海洋生物提取物hennoxazole A具有抗病毒作用，在它的全合成中利用了根岸反应实现了碳原子的连接。

很多天然产物中都含有共轭多烯结构，如胡萝卜素，维生素A等，如何巧妙构建共轭多烯烃并得到需要的顺反构型是一大难题。根岸英一利用根岸偶联反应仅用三步就实现了β-胡萝卜素的合成。

在结构高度复杂的抗生素——万古霉素的合成中用了铃木反应。

海葵毒素是一种从海洋生物中分离出来的毒物，有一定的药用物质。海葵毒素的分子极其庞大，含有129个碳原子，223个H，3个N，和5个O。哈佛大学历经8年的艰苦努力，终于在1989年完成了海葵毒素的全合成。5年后，科学家通过对合成步骤进行了改进极大提高了产率，其中就用到了铃木反应。

海葵毒素分子式

从粘细菌中分离得到的埃皮霉素Epothilone是一类十六元环大环内酯类要素，它对乳腺癌和卵巢癌等八种恶性肿瘤有很好的疗效。相比于紫杉醇，其抗肿瘤活性更高，水溶性更好，结构更简单，毒副作用更低。在一系列埃皮霉素化合物的合成中，铃木反应均发挥了重要的作用，例如其中一条合成路径中，中间体C利用了铃木偶联。

经过科学家多年的研究，偶联反应的催化剂由最初的富电子的含膦（磷）配体，逐步发展到了卡宾配体、含氮配体以及其他含杂原子配体。对于赫克反应，也可使用Ni作为催化剂，其活性更高，但选择性差，成本低，易于实现工业化。

将钯和膦配体负载于无机或高分子材料上，使得催化剂既可以保持催化性又可以回收。C-C偶联的概念用于更多的X-Y偶联，如C-O，C-N。钯催化交叉偶联发展起来的碳氢键活化是研究热点，碳氢键的直接官能团化具有多种突出优点和很大的挑战性。

<五>反应机理的说明

一个有机反应被发现后，接下来最重要的工作就是研究其反应机理，搞清楚反应在微观层次上的实质，以便更好调控反应。三位获奖者在发现反应后也花大量的工作在研究反应机理上。

赫克反应

赫克反应是利用不饱和卤代烃和烯烃在强碱和钯的催化下生成取代烯烃的反应，是一类形成不饱和双键相连的新C-C键的重要反应。反应物为卤代芳烃（碘、溴）与含有α-吸电子基团的烯烃，反应产物为芳香取代的烯烃。在某些过渡金属的催化下，亲电性不饱和碳与亲核性碳、氮、氧、硫、硒原子能直接成键。这个反应通常需要Pd（0），Pd（Ⅱ）或钯配合物作为催化剂，例如氯化钯、醋酸钯、三苯基膦钯等。所用的碱主要有三乙胺、碳酸钾、醋酸钠等。

赫克反应机理

在反应中一般使用Pd（Ⅱ）作为催化剂前体，在反应过程中被还原成Pd（0）从而实现催化效果。反应过程如下：1）卤代烃与Pd（0）氧化加成，生成C-Pd中间体RPdX，活性I＞Br＞＞Cl；2）反式δ芳基Pd（Ⅱ）卤化物ArPdXL，脱去一个PPh3配体后与烯烃配位，双键被活化；3）C=C对C-Pd顺式共平面插入，形成新的C-Pd键和C-C键，δ烷基Pd（Ⅱ）卤化物；δ烷基Pd（Ⅱ）卤化物的一个C-C键内旋转，使得βH和Pd处于顺式位置，发生顺式β负氢消除反应，生成取代烯烃产物，并产生HPdX，后者被碱还原为Pd（0），接着催化下一个反应，使得催化过程能持续进行。

根岸反应

根岸反应是利用卤代芳烃和有机锌在钯的催化下偶联，实现碳链的增长。反应中具有催化活性的是Pd（0）。反应过程如下：1）卤代烃与Pd氧化加成，生成RPdX；2）RPdX与有机锌发生金属转移形成络合物；3）最后发生还原消除生成产物R-R’。卤素X可以为氯、溴、碘，三氯甲磺酰基，乙酰氧基等，R可以是烯基、芳基、烯丙基、炔基或炔丙基。X’为氯、溴、碘。R’为烯基、芳基、烯丙基或烷基。配体L可以是三苯基膦或双（二苯基膦）丁烷。

反应机理

此反应具有众多优点，①锌试剂有非常多的官能团和衍生物可以选择，还可以进行原位合成，对多种官能团的兼容性也好。卤代烃可以是一级卤代烃，能避免β-H消除反应，反应条件温和，选择性和产率都很好，有利于规模化生产。

铃木反应

铃木反应通常指的是卤代烃和有机硼试剂进行的交叉偶联反应，广泛应用于合成联苯类化合物。反应过程如下：1）卤代烃与Pd（0）氧化加成，生成Pd（Ⅱ）络合物，活性I＞Br＞＞Cl；2）生成的络合物与碱反应生成R[Pd]OH；3）R[Pd]OH与硼酸发生金属转移，生成Pd（Ⅱ）络合物；4）发生还原消除反应得到产物和Pd（0）：钯有机物分解，形成新的C-C键，金属把游离出来后，再与PPh3络合，再生得到催化活性的Pd（PPh3）4，完成催化过程。

铃木反应机理

一般来说只有Pd（Ⅱ）才能发生金属迁移，金属迁移作用是通过四元环过渡态进行的，一些添加剂可以改变过渡态而加速迁移，如碱可以加速铃木反应。在Ar＇PdOH和ＡrB’OH的协同作用下，得到配合物中间体ArPdAr’，该中间体经过还原消除即可得到芳基偶联产物和零价钯，完成整个循环过程。

铃木反应对官能团的耐受性非常好，反应有选择性，。该反应将硼酸衍生物作为亲核试剂，可由芳基锂或格氏试剂与烷基硼酸酯制备。有机硼试剂具有以下的优点：可以和许多官能团共存，副产物毒性低，易分离，易合成，对热、空气、水等稳定性好，容易操作等。

参考资料

[1] https://www.nobelprize.org

[2]肖唐鑫,刘立,强琚莉,王乐勇.钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖简介[J].自然杂志,2010,32(06):332-337 308.

[3]杨发丽,刘克文,杨光.钯催化交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖成果介绍[J].中国校外教育,2011(14):66-67 118.

[4]王乃兴.钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍[J].有机化学,2011,31(08):1319-1323.

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