小鼠胃溃疡模型评价（eCura评分系统在早期胃癌内镜非治愈性切除后治疗策略选择中的应用价值）

早期胃癌（EGC）是指发生于胃黏膜层或黏膜下层的肿瘤，不论是否有淋巴结转移。EGC患者预后良好，尤其是无淋巴结转移的患者，五年生存率可达到95%；而进展期胃癌患者即使接受外科手术治疗，五年生存率仍低于30%。目前，内镜黏膜下剥离术（ESD）作为一种微创技术，已成为治疗EGC的首选方法，该技术可以实现整体切除，并对被切除的标本进行精确的组织病理学评估。

与传统的外科手术相比，ESD具有创伤小、并发症少、费用低等优势。然而，ESD治疗效果要想与外科手术相媲美，必须满足病变一次性切除，且无或低淋巴结转移风险，即达到治愈性切除的标准。但在临床实践中，由于术前相关检查在判断肿瘤组织浸润深度、血管侵犯、淋巴管侵犯等方面价值有限，ESD非治愈性切除的情况时有发生。相关研究显示，经ESD治疗的EGC患者中，不满足治愈性标准的病例占到了10.3%~29.3%。

目前，日本胃癌指南推荐对这部分患者追加标准外科手术治疗，但在接受了补救手术的EGC内镜非治愈性切除患者中只有不到10%的患者发现了淋巴结转移，而未接受额外治疗的EGC内镜非治愈性切除患者同样可以获得较好的胃癌特异性生存率。针对这部分淋巴结转移风险低的EGC内镜非治愈性切除患者，追加标准外科手术的治疗方案可能是过度的，因此追加标准外科手术是否有必要仍存在争议。

为此，Hatta等开发了一个风险评分系统——eCura评分系统，该系统基于5个临床危险因素将患者分成3个风险类别：低危组、中危组、高危组，以期对该类患者的生存预后进行危险分层。但eCura评分系统目前仅在日本人群中得到证实，该系统是否适用于中国人群尚不清楚。为此，我们对eCura评分系统在部分国人EGC患者内镜非治愈性切除后淋巴结转移预测方面的作用进行了观察性研究，希望能为我国EGC患者非治愈性切除后的治疗策略提供有益参考。

对象与方法

一、研究对象

2015年1月—2019年6月在我院接受ESD治疗且病理确诊EGC的病例共960例，其中110例满足纳入标准且不符合排除标准的病例最终纳入本次回顾性队列研究，患者纳入流程见图1。纳入标准和排除标准根据术后病理制定，具体参照日本胃癌治疗指南2018年（第5版）。

图1　患者纳入流程图

纳入标准：（1）病灶未能整块切除；（2）病灶未能完全切除，即水平切缘或垂直切缘阳性；（3）存在脉管浸润；（4）不符合淋巴结转移的低风险条件。满足以下任意条件的EGC可认为淋巴结转移风险较低：①无溃疡，不限病灶大小，以分化成分为主的黏膜内癌；②存在溃疡，病灶直径≤3 cm，以分化成分为主的黏膜内癌；③无溃疡，病灶直径≤2 cm，以未分化成分为主的黏膜内癌；④无溃疡，病灶直径≤3 cm，以分化成分为主的黏膜下浅层（SM1，浸润深度<500 µm）浸润癌。

排除标准：（1）合并其他器官恶性肿瘤；（2）合并其他严重系统性疾病；（3）所需临床资料不完整。

二、eCura评分系统的评分及分级标准

eCura评分系统包括5项临床危险因素，即存在淋巴管侵犯、浸润深度达到黏膜下层深层（SM2，≥500 µm）、肿瘤直径>3 cm、血管侵犯和垂直切缘阳性，其中存在淋巴管侵犯计3分，其他4项临床危险因素各计1分，总分0～1 分为低危组、2～4分为中危组、5～7分为高危组，其对应的淋巴结转移率分别为2.5%、6.7%和22.7%。本研究中，最终纳入的110例ESD非治愈性切除病例依据eCura评分系统给与评分和分级，分成低危组79例、中危组22例、高危组9例。

三、治疗方式及随访

ESD治疗过程的基本步骤如下：内镜下观察病变；病灶环周标记；黏膜下注射；环形切开；黏膜下剥离；创面处理；标本处理。外科根治性手术：根据肿瘤部位选择性行标准的根治性远端胃、近端胃或全胃切除术，所有患者行标准的D2淋巴结清扫术。

对于ESD术后未追加额外治疗的患者，术后3、6、12个月复查胃镜和腹部CT，直至患者死亡；对于ESD术后追加标准外科根治术的患者，标准外科根治术后定期进行内镜、肿瘤标志物（CEA、AFP、CA19‑9等）和腹部CT检查。

四、数据分析

采用SPSS 22.0及MedCalc v18.11.6统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料用表示，多组间比较行方差检验；偏态分布的计量资料用M（极差）表示。计数资料用频数（%）表示，组间比较行卡方检验或Fisher确切概率法。采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）及约登指数检验eCura评分系统预测淋巴结转移的诊断效能。以淋巴结转移为应变量，以eCura评分系统风险等级为因变量（其中低危作为参照），使用Logistic回归分析探寻eCura评分系统风险分层对淋巴结转移的影响。对于未追加标准根治性手术者定义从ESD术后到患者癌症复发的时间为生存时间（个月），对于追加标准根治性手术者定义从标准根治性手术后到患者癌症复发的时间为生存时间（个月），使用Kaplan‑Meier法评估eCura评分各组中追加标准根治性手术者与未追加标准根治性手术者的生存率，生存率比较使用log‑rank检验。P<0.05（双侧）为差异有统计学意义。

结 果

一、基线资料

本研究最终纳入了110例EGC内镜非治愈性切除病例，基线资料详见表1。3组在患者性别构成、平均年龄、肿瘤分布、内镜分型构成、肿瘤是否分化、是否伴溃疡、水平切缘是否阳性方面差异均无统计学意义（P>0.05），在肿瘤大小构成、浸润深度构成、垂直切缘是否阳性、是否侵犯淋巴管、是否侵犯血管方面差异均有统计学意义（P<0.05）。

表1 eCura评分系统不同危险分层患者的临床病理资料比较

项目	低危组（n=79）	中危组（n=22）	高危组（n=9）	统计量	P值
性别（例）				χ2=4.29	0.116
男	63	13	6
女	16	9	3
年龄（岁，±s）	62.87±1.13	66.95±8.96	63.33±6.70	F=1.55	0.217
肿瘤分布（例）				χ2=2.71	0.626
胃上部	40	11	5
胃中部	24	8	1
胃下部	15	3	3
肿瘤大小（例）				χ2=9.72	0.008
≤3.0 cm	49	6	3
>3.0 cm	30	16	6
内镜分型（例）				χ2=10.02	0.096
隆起型	9	5	2
平坦型	30	3	2
凹陷型	19	10	4
隆起凹陷型	21	4	1
是否分化（例）				χ2=2.69	0.273
是	66	16	6
否	13	6	3
浸润深度（例）				χ2=10.78	<0.005
M SM1	48	6	2
SM2	31	16	7
是否伴溃疡（例）				χ2=0.12	1.000
否	68	19	8
是	11	3	1
水平切缘是否阳性（例）				χ2=5.30	0.069
否	53	20	6
是	26	2	3
垂直切缘是否阳性（例）				χ2=16.53	<0.001
否	78	16	7
是	1	6	2
是否侵犯淋巴管（例）					<0.001a
否	79	18	0
是	0	4	9
是否侵犯血管（例）					<0.001a
否	79	21	2
是	0	1	7

注：M代表黏膜内；SM1代表黏膜下浅层（深度<500 µm）；SM2代表黏膜下深层（深度≥500 µm）；a处使用Fisher确切概率法

二、eCura评分系统预测淋巴结转移的诊断效能

1.淋巴结转移情况：本研究中35例（31.8%）患者ESD术后追加了标准外科手术，其中低危组22例［27.8%（22/79）］、中危组8例［36.4%（8/22）］、高危组5例（5/9）。低危组22例追加标准外科手术者中，1例（4.5%）出现淋巴结转移；中危组8例追加标准外科手术者中，1例（12.5%）出现淋巴结转移；高危组5例追加标准外科手术者中，3例（60.0%）出现淋巴结转移。

2.ROC曲线分析结果：ROC曲线下面积为0.857（95%CI：0.697～0.952，P=0.001），将eCura评分的最佳截断值设置为3分时约登指数为0.7，达最大值（图2），此时对应的敏感度和特异度均较高，分别为80%和90%。

图2　eCura评分系统对早期胃癌内镜非治愈性切除术后淋巴结转移预测效能的ROC曲线分析 2A：曲线下面积为0.857（95%CI：0.697～0.952，P=0.001）；2B：eCura系统评分的最佳截断值设置为3分时约登指数达最大值

3.Logistic回归分析结果：中危组发生淋巴结转移的概率约是低危组的3.00倍（95%CI：0.17～54.57，P=0.458）；高危组发生淋巴结转移的概率约是低危组的31.50倍（95%CI：2.14～463.14，P=0.012）。

三、eCura评分系统对预后的预测结果

本组随访时间12~58个月，中位随访时间40（46）个月。低危组中4例（5.1%，4/79）复发，来源于未追加额外治疗者中2例（3.5%，2/57）和追加标准外科手术者中2例（9.1%，2/22）；中危组中3例（13.6%，3/22）复发，3例（21.4%，3/14）均来源于未追加额外治疗者中；高危组中3例（3/9）复发，3例（3/4）均来源于未追加额外治疗者中。

Kaplan‑Meier生存曲线见图3，从曲线上可以看出：低危组中追加手术者的生存率略低于未追加手术者（P=0.319），中危组中追加手术者的生存率高于未追加手术者（P=0.296），高危组中追加手术者的生存率明显高于未追加手术者（P=0.013）。

图3　早期胃癌内镜非治愈性切除术后未追加手术者与追加手术者的Kaplan‑Meier生存曲线 3A：eCura评分低危组；3B：eCura评分中危组；3C：eCura评分高危组

讨 论

在本研究中，我们使用eCura评分系统对ESD术后非治愈性切除的EGC患者进行了风险分层评估，在ESD术后未追加额外治疗者和ESD术后追加标准外科手术者的比较研究中，我们阐明了不同风险类别术后追加标准外科手术对预后的贡献是不同的。

我们使用eCura评分系统对本研究的每例患者进行评分，根据评分划入各风险分层，Logistic回归分析结果显示：相较于低危分层，中危分层这个因素并不是发生淋巴结转移的危险因素，但是，我们不能忽略在中危组中仍有较高的淋巴结转移概率，其值约是低危险组的3.00倍；而高危分层这个因素是发生淋巴结转移的危险因素，且高危组中发生淋巴结转移的概率约是低危组的31.50倍。因此，对于高风险组，建议追加标准外科手术；而对于中低风险组，可根据患者实际情况随访复查胃镜、腹部CT和肿瘤指标等。该研究在一定程度上验证了eCura评分系统在我国EGC人群ESD术后非治愈性切除后的适应性，对我国EGC患者ESD非治愈性切除后随访管理具有一定的参考价值。

随后，我们直接比较了不同危险分层ESD术后未追加额外治疗者和追加标准外科手术者的生存率，Kaplan‑Meier生存曲线分析结果显示：低危组中追加手术者的生存率略低于未追加手术者（P=0.319），中危组中追加手术者的生存率高于未追加手术者（P=0.296），高危组中追加手术者的生存率明显高于未追加手术者（P=0.013）。在低危组中，未追加额外治疗者与追加标准外科手术者的生存率均较高。Hatta等也证实，低风险患者癌症复发率较低，建议可以密切随访观察。同时，与追加手术治疗相比，ESD治疗EGC患者的生活质量更高，因为ESD方式能保证消化道的完整结构，维持胃的生理性运动。而且，即使在随访中出现复发，也可立即进行手术切除。因此，我们认为，对于eCura评分系统低风险类别者，密切随访可能是一种可接受的选择。

相比之下，在高危组中，不接受额外治疗者的生存率明显低于追加标准外科手术者。4例未追加标准外科手术者中3例出现了远处转移，而选择追加标准外科手术的5例患者均未出现远处转移，且这5例追加标准外科手术者均未出现肿瘤复发。因此，我们认为，ESD术后追加标准外科手术对于改善eCura评分系统高危患者的预后是有效的。

此外，在中危组中，虽然未追加额外治疗者与追加标准外科手术者在生存率方面未见统计学差异，但是无额外治疗者的生存率仍较低。因此，从我们的数据来看，对于eCura评分系统的中危患者，很难确定ESD术后的治疗策略。但是，这些数据不仅有助于ESD术后的临床决策，而且也为与患者讨论风险提供了依据，在充分告知患者淋巴结转移风险的前提下，尊重患者本人及其家属的选择，这可能使得患者能接受更好的治疗。

尽管仍存在一部分EGC患者ESD非治愈性切除术后未追加额外治疗，但直到目前为止，哪些患者实际上有复发风险以及可能存在复发的临床和（或）组织病理学特征仍难以确定。既往多项研究发现，存在淋巴脉管侵犯不仅是淋巴结转移的高危因素，也是随访期间复发的独立预测因素。在我们的研究中，当超过最佳临界值eCura评分3分时，淋巴结转移的风险明显增加。

在本次研究的患者中，出现淋巴脉管侵犯（记4分）者共8例，其中有7例进入了eCura评分系统高风险类别中，余1例进入了中风险类别，提示淋巴脉管阳性可能很少单独存在；8例患者中，未追加额外治疗的2例（2/2）患者均出现了肿瘤复发，追加标准外科手术的6例中有3例（3/6）患者出现了淋巴结转移，未发现肿瘤复发，这证实了eCura评分系统的高危患者淋巴结转移风险更高。但本研究中，高危组患者的淋巴结转移率高于Hatta等的研究结果，考虑与高危组样本量较小有关。因此，对于出现淋巴脉管侵犯或eCura评分系统高危类别的患者，考虑到较高淋巴结转移风险，继续随访的风险较大，应立即行补救手术。

然而，本研究也存在一些局限性。（1）采用回顾性设计，可能存在偏倚。（2）随访时间相对偏短，导致结果偏倚。（3）病例数量较少，尤其是高危组患者。由于肿瘤筛查制度的完善，内镜医师严格遵守ESD适应证，高危患者的数量逐渐减少。（4）本研究未包括所有EGC患者，由于在临床实践中部分EGC患者直接选择胃癌根治术，存在选择偏倚，尤其是未分化型EGC患者仅占本研究纳入患者的20.0%（22/110），这与既往手术治疗EGC研究报道的未分化型EGC患病率（36%~40%）相比有所下降。在本研究中，未发现分化程度在eCura评分系统风险分层3组间差异存在统计学意义，但既往多项研究提示未分化型较分化型恶性程度更高，淋巴结转移风险更大，更易发生肿瘤转移。因此，对于未分化型EGC患者，使用eCura评分系统时要谨慎，不建议应用eCura评分系统评估风险等级和制定治疗方案。

综上所述，ESD非治愈性切除后的EGC患者，需评估淋巴结转移风险，可考虑常规行eCura评分系统风险分层评估。存在eCura评分高危者，追加标准外科根治性手术可明显改善预后；对于eCura评分低风险患者，密切随访可能是一种可接受的选择。但是，将eCura评分系统应用于未分化型EGC患者时须谨慎。

作者贡献声明

付凤琴：直接参与及论文撰写；林晓露、郑晓玲：直接参与；程辉、梁玮、邓万银、钟世顺、郑金辉、江思芮、姜雨婷：工作支持

参考文献略

DOI：10.3760/cma.j.cn321463-20210224-00984

收稿日期 2021-02-24 本文编辑 顾文景

引用本文：付凤琴, 林晓露, 程辉, 等. eCura评分系统在早期胃癌内镜非治愈性切除后治疗策略选择中的应用价值[J]. 中华消化内镜杂志, 2022, 39(1): 53-59. DOI: 10.3760/cma.j.cn321463-20210224-00984.

,