富马酸替诺福韦和恩替卡韦的区别（与阿德福韦替诺福韦相比）

来源：药评中心 作者：袁世加 重庆是秀山土家族苗族自治县人民医院药学科

目前我国一般人群HBsAG流行率为5%~6%，慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝（CHB）患者约2000万~3000万例。

3月18日全国爱肝日就要来临。今天通过讲解一款不久前才进入《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》的乙肝新药——富马酸丙酚替诺福韦片（文献中也称为替诺福韦艾拉酚胺），来参与爱肝行动。

乙肝新药富马酸丙酚替诺福韦片（TAF），2016年获得美国FDA批准，用于慢性乙型肝炎患者的治疗，2018年11月8日，获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗成人和青少年（年龄12岁及以上，体重至少为35 kg）慢性乙型肝炎。

刚刚上市1年，富马酸替诺福韦酯便被2019年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐为一线口服抗乙肝药物，想必大有来头。

其实不管当前的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)，还是流感病毒以及乙肝病毒，它们除了形态上有很大差异外，都有一个共同点：都有一种和传宗接代相关的RNA聚合酶或DNA聚合酶。

这种聚合酶是来干什么的呢？

如乙肝病毒，当它进入肝细胞后，会释放自身的遗传物质，并以此为模板翻译出聚合酶，必须有这种聚合酶参与，病毒才能把自己的遗传信息传给下一代，这是病毒遗传物质合成的关键。

也就是说，如果没有聚合酶，乙肝病毒即使能够进入人体，也是没办法伤害我们的。

丙酚替诺福韦家族就是利用这个弱点，通过对乙肝病毒DNA聚合酶的抑制，干扰病毒的繁殖，使其“断子绝孙”。

TAF的起源要从阿德福韦说起，围绕阿德福韦结构母核，其化合物的结构改进如图1所示，总体经过由阿德福韦及其酯（ADV）、替诺福韦（TFV）及其酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺（TAF）及其盐的三生三世演化过程。

1988年Declercq报道，阿德福韦在体内外均具有很好的抗逆转录病毒活性，随后研究者对其进行研发，期望将其研制成抗HIV药，然而阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，口服后在肠内吸收不佳，因此生物利用度很低，1991年研发公司对其结构修饰开发了阿德福韦酯（ADV），它在口服后可迅速被酯酶水解，释放出游离的阿德福韦进入门脉循环和体循环中，具有较高的生物利用度。

但最终由于肾毒性的原因，其使用剂量无法超过30mg，限制了其杀病毒效能，而无法应用于HIV感染的治疗，但10mg小剂量在乙肝治疗上显示疗效，然而因未用到最佳有效剂量30mg，抗病毒效果不及先前上市的拉米夫定，而且容易产生耐药。

研究者进一步对阿德福韦结构进行改进修饰，Balzarini于1993年报道替诺福韦( tenefovir，TFV) 对HIV和其他逆转录病毒有抑制作用，但同样存在不稳定以及口服吸收较差的问题，研究人员随后将其开发为酯类前药—富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF），增加了替诺福韦的口服生物利用度，提高稳定性。它的抗病毒效果非常强，而且具有8年零耐药的数据，可以说是乙肝治疗“高效、低耐药”的理想药物，唯一的缺点是长期服用依然可能对肾脏和骨密度造成损伤。

百尺竿头更进一步。

又是一番操作，把替诺福韦翻修一遍，同样是把分子结构稍作修改，得到了富马酸丙酚替诺福韦（Tenofovir alafenamide Fumarate，TAF），就把伤肾这个短板去了一大截，其原因为以替诺福韦计服药剂量减少到十分之一以内，理论上对肾脏损害就降到了替诺福韦的10%，怎么实现这一步的见后续描述。

一个小插曲。

其实研发公司从一开始都在致力于降低TDF（替诺福韦）的毒性，早在2001年的一项动物研究结果表明，TAF（替诺福韦艾拉酚胺）的抗HIV活性是替诺福韦的1000倍以上，并且提示丙酚替诺福韦在降低毒副作用方面具有更大的优势，然而，研发公司在2004年突然宣布中止丙酚替诺福韦的研究项目，理由是“内部业务评估的结果”。直到2010年，研发公司宣布发现了一个新分子实体，正是研究中止的丙酚替诺福韦，并开始大力宣传之前的研究结果，为后续上市做铺垫。其实这是公司为了避免替诺福韦2018年专利到期后出现专利悬崖而故意延迟丙酚替诺福韦上市而采取的策略，这虽然为公司带来巨额的财富，却也招致道德的谴责，原本可以让HIV患者提前近10年免受替诺福韦的肾脏和骨骼毒性，因为利益驱使，未能将更加安全的TAF上市，这可能就是公司面前，道路千万条，利益第一条吧！

TAF（替诺福韦艾拉酚胺）口服吸收后，通过肝脏一种特殊转运工具（摄取转运蛋白）进入肝细胞后，被一种叫羧酸酯酶1( CES1) 的家伙水解，退去了外面的保护层，转换成前辈替诺福韦上阵杀敌。由于CES1在肝脏中是高表达的，因此TAF主要在肝脏中CES1的协助下在定点狙击，也就是说TAF在血浆中很少被分解显得更加稳定，所以TAF对乙肝病毒复制的抑制具有肝脏靶向作用，这一特殊作用导致TAF不需要大量派兵，只需小股作战就能达到目的。

而它的前辈TDF（替诺福韦）因为在到达肝脏这个目的地前，很大部分在血浆中就被酯酶分解了，为了顺利到达肝脏并有效消灭敌人就只能加大兵力。体外实验数据显示，TAF 25 mg的抗病毒作用与TDF 300 mg的抗病毒作用无明显差异。如此看来果真是长江后浪推前浪，一浪还比一浪高。

五、杀敌一千少伤肾

如前所讲，TDF（替诺福韦酯）在酯酶水解后迅速被降解为TFV（替诺福韦），过早的水解导致TFV的全身暴露量偏高，引起非靶向性TFV的蓄积。该现象被认为是导致TDF具有长期治疗毒性（肾毒性、骨密度降低等）的主要原因。

引起肾损害的具体机制尚不清楚，国内外文献报道的TDF可能引起细胞毒性的机制有：TDF对线粒体的毒性和对正常功能肾小管细胞的干扰，主要表现为血磷降低和血清肌酐升高。

因TAF（替诺福韦艾拉酚胺）最终也是以替诺福韦（TFV）起效的，所以肾毒性在所难免，但是因其用量25mg不足TDF的十分之一，且肝脏靶向性有助于降低全身暴露量并提高靶细胞中TFV的装载量，从而提高该药物的安全性和有效性。

临床研究证实TAF治疗96周后髋关节、腰椎的骨密下降值（-0.33%、-0.75%）低于TDF（-2.51%、-2.57%），两者间差异有统计学意义（P值<0.001）；TAF治疗后估算的肾小球滤过率（eGFR）下降的中位值也低于TDF（-1.2mg/dlvs -4.8mg/dl，P值<0.001）。

这一来，疗效没变毒性大大降低，真是奔着走前辈的路，让前辈无路可走的节奏呀！

六、透过现象看本质

虽然TAF具备很多优点，但我们知道，迄今为止，尚未有任何一种抗病毒药物可以根治乙肝，强如TAF也只是通过抑制乙肝病毒复制，从而遏制病情的发展，逆转肝硬化，降低肝癌的发病率。此外，TAF用于HBV母婴阻断的相关临床研究正在进行中，目前数据尚不充分。

中国已经获批的TAF说明书中，没有黑框警告乳酸性酸中毒和伴脂肪变性的严重肝肿大的不良反应。但说明书中也提到，任何患者的临床或实验室结果如果提示使用TAF治疗过程中，如有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停TAF治疗。尤其丙酚替诺福韦国内使用时间短，药代动力学及不良反应数据都不足，国内应用是否像目前相关资料显示的那么有效，还要看大规模临床使用后的情况。

值得肯定的是富马酸丙酚替诺福韦片的出现无疑成为耐药乙肝患者的最优选择，尤其通过国家医保谈判后，价格出现大幅下滑，保证了使用的可及性。

总之，抗毒医嘱千万条，疗效安全利益都重要！