mcl-1抑制剂的弊端（盘点AML研究进展）

小分子抑制剂正在改变许多血液恶性肿瘤的治疗前景，其中最为著名的就是用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的伊布替尼，和用于治疗慢性髓系白血病（CML）的伊马替尼。过去几年间，小分子抑制剂也在治疗AML方面取得了一定进展。在2017年8月到2018年11月间， FDA先后审批通过了5种小分子抑制剂用于治疗新诊断的AML和复发/难治性（R/R）AML。这类药物的临床疗效一般，但随着国家级临床指南（如美国国家综合癌症网络[NCCN]）推荐将其应用于超获批范围的适应症治疗中，该药的使用率持续攀升。

本文总结了支持Giltertinib、Glasdegib、IvOSidenib、Enasidenib和Venetoclax（维奈托克）获批上市的研究数据，揭示了这些数据隐含的局限性。临床医生应谨慎使用此类药物，因其在很大程度上尚未显示出优于AML标准治疗的疗效。

AML治疗现状

在过去50年中，AML的治疗方案始终以蒽环类和阿糖胞苷组成的强化化疗方案（也称“3 7”方案）为基础。该方案能够使患者完全缓解率达到70%-80%，且高危患者联合大剂量阿糖胞苷或干细胞移植可获得约50%的长期存活率。但老年AML患者接受“3 7”方案治疗后预后较差，完全缓解率仅为50%-60%，2年存活率约为15%-20%。

此外，大部分AML患者确诊时年龄较大，自身存在的一些合并症可能导致患者无法采用“3 7”化疗方案。针对这类AML患者的治疗具有一定的挑战性。近年来，低甲基化药物（HMAs），如地西他滨（Decitabine）和阿扎胞苷（Azacitadine）逐渐用于临床治疗，且已被证明可改善老年AML患者的预后，可作为不适用强化化疗的患者的标准治疗方案。

小分子抑制剂研究进展

FDA最新审批通过的Glasdegib、Gilteritinib、Venetoclax、Enasidenib和Ivosidenib对传统治疗发起了挑战。这5种小分子抑制剂的靶点各不相同，包括Hedgehog信号通路、FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）、抗凋亡蛋白BCL2以及异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）。各种药物的试验数据列举如下表：

01 Enasidenib

Enasidenib作为一种IDH2抑制剂，是首个获批的小分子抑制剂药物。Ib/II期试验在IDH2突变的晚期髓样恶性肿瘤患者中评估了其安全性和临床活性。在剂量扩增阶段，109例R/R AML患者接受100mg Enasidenib治疗。结果显示，总缓解率（ORR）为38.5%，其中完全缓解／伴不完全血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率为26.6%。重要的是，患者中位缓解持续时间（DOR）达到了5.6个月，中位总生存期（OS）达到9.3个月。

该试验的研究对象包括首次诱导治疗或再次诱导治疗无效的难治患者（占32%）、治疗1年内复发的患者（占25%）以及≥2周期一线低强度治疗（如地西他滨或阿扎胞苷）无效的复发患者（占23%）。事实上，该试验的研究对象设置存在问题，因为在低甲基化药物对比传统治疗的开创性试验中，达到最佳缓解的中位时间大约需要90天，但该试验中至少有23％的患者在2个疗程后过早停止了低强度治疗。此外，对于25%的在治疗1年内复发的患者，二线治疗并未提供，如果采用具有移植意向的积极治疗，则通常CR / CRh率为50％-60％。

02 Ivosidenib

Ivosidenib作为一种IDH1抑制剂，是基于与Enasidenib相似的试验证据获批的小分子抑制剂药物。在一项Ib/II期试验中，IDH1突变的R/R AML患者CR/CRh率为30%，DOR为8.2个月，中位OS为8.8个月。这项研究涉及的对象包括更多首次诱导治疗或再次诱导治疗失败的难治患者（占69%）。然而，该研究并不明确有多少患者接受过再次诱导治疗，以及接受了何种治疗方案。Ivosidenib目前已获得了常规批准，且FDA不要求其进行获批后的随机试验。

几项评估IDH1/2突变患者预后的研究得出了IDH1/2突变与预后相关性的一些矛盾的结论。在其中一项大型研究中，IDH1/2突变型患者与IDH野生型患者在ORR率和CR/CRh率上似乎并无显著差异。IDH1/2突变型AML复发患者采用挽救治疗后中位OS分别可达到11.1个月和5.9个月。这样的生存率与之前提到的I/II期试验结果并无显著差异。若将Enasidenib或Ivosidenib与标准挽救治疗或HMAs进行比较，或许能够得到意想不到的结论。

03 Venetoclax

BCL-2抑制剂Venetoclax是基于两项Ib/II期试验获批的药物。试验对象为前期未接受过治疗的≥75岁的AML患者以及因为患有合并症而无法采用强化诱导化疗的AML患者，试验结果根据患者CR/CRh率和CR的持续时间来评估药物疗效。

第一项试验采用HMAs与 Venetoclax联合用药，患者CR/CRh率达到67%且中位CR/CRh持续时间达到11.3个月(95% CI，8.9—NR)。第二项实验则采用低剂量阿糖胞苷（LDAC）与 Venetoclax联合用药，患者CR/CRh率达到54%且中位CR/CRh持续时间达到8.1个月(95% CI，5.3–14.9)。

在Venetoclax与阿扎胞苷或地西他滨联合用药的关键试验中，≥75岁的受试者占少数（30%），大部分受试者的ECOG体能状态评分为0-1（80%-85%），并且没有一位受试者ECOG体能状态评分达到3或4。这些患者在真实世界中很可能接受过强化化疗。根据德国AML合作组试验结果显示，ECOG体能状态评分为0-2的老年（≥75岁）AML患者3年生存率可达到30%。此外，尚不清楚有多少试验对象由于患有合并症而不适用强化化疗。

04 Glasdegib

Hedghog通路抑制剂Glasdegib是基于BRIGHT AML 1003试验（一项开放标签、多中心II期试验）而获批的小分子抑制剂药物，该试验比较了LDAC单药治疗与LDAC联合Glasedegib的疗效，试验对象包括老年AML患者（＞75岁）和患有合并症的新诊断AML患者。BRIGHT AML 1003试验结果显示，Glasedegib联合用药使患者OS由4.9个月延长至8.8个月。然而，由于OS很可能会受到疾病进展后后续治疗的影响，EFS对于更好地评估研究药物至关重要，但是研究报告中并没有报告无事件生存期（EFS）的数据。

与Venetoclax试验相似，BRIGHT AML 1003试验用患者的年龄和合并症作为fitness的替代指标，而且试验中40%的患者＜75岁，50%的患者ECOG评分为0-1。判断患者是否适用强化化疗这一问题历来是带有研究者主观意见的，因此若要准确评估老年患者是否适用强化化疗需要采用更好的评估工具，包括预测治疗相关死亡率和老年医学评估的在线工具，与年龄和/或选定的合并症相比，这些工具能够更好地预测老年或合并症患者的预后情况。

除此以外，该试验还使用了次优药物LDAC作为对照。根据两项III期临床试验结果显示，HMAs才是低强度疗法的首选药物。一项试验中，HMAs与阿扎胞苷联合用药较常规治疗（包括LDAC、强化化疗或支持治疗）有效延长了骨髓母细胞计数较低的AML患者的OS。另一项试验报告了地西他滨较常规治疗而言在≥65岁AML患者的缓解率上的优势，另有一项事后分析显示地西他滨可有效改善患者的生存期。然而，事实上，被随机分配到BRIGHT AML 1003实验组的患者中，有40%的患者在病情进展后接受了阿扎胞苷和地西他滨的后续化疗，与之相对的是对照组中仅有34%的患者接受了后续化疗。

05 Gilteritinib

Gilteritinib作为一种FLT3抑制剂，于2018年11月获批用于治疗FLT3突变型R/R AML。该药物基于3期ADMIRAL试验的中期分析获批，试验报告了该药可使FLT3突变型R/R AML患者CR/CRh率达到21%。该试验的最新数据显示，使用Gilteritinib较标准治疗（即米托蒽醌/依托泊苷/阿糖胞苷，氟达拉滨/阿糖胞苷/粒细胞集落刺激因子/伊达比星，LDAC和阿扎胞苷）可改善患者OS，患者中位OS可由5.6个月延长至9.3个月，1年生存率也由16.7%增长为37.1%。

该试验有几个优点，包括允许患者在随机分组试验前接受Midostaurin（米哚妥林）或Sorafenib（索拉菲尼）治疗，以及在对照组中提供多种标准疗法的选择。然而，试验中接受过低强度化疗（即LDAC或阿扎胞苷）的患者不在少数（占40%），且患者为何不采用更高强度挽救化疗（预计能够提高缓解率）的原因也不明确。这些问题可能导致试验结论偏向Gilteritinib。

讨论

传统意义上可通过高强度化疗和异基因造血干细胞移植治愈的恶性肿瘤，在复发/难治性疾病患者的预后较差的情况下，迫切需要一种疗效优于标准治疗的新型药物。然而，正如本文所示，Enasidenib、Ivosidenib和Venetoclax仅基于单臂试验就已获批上市，而它们相对于标准治疗的疗效优势仍有待观察。Glasdegib并未与最常用的标准治疗（如地西他滨和阿扎胞苷）进行比较，且其EFS数据也未公布。

此外，若批准在现有的标准治疗中添加一种药物（并非取代）作为前线治疗，重要的是要证明患者的长期生存得到改善，以此来证明该药物对患者身体上、经济上以及其他各方面增加的额外负担是合理的。对于上述5种药物，若试验评估的疗效终点将健康相关的生活质量（HRQOL）包括在内，并与对照组和基线相比较，那么试验结论将加强支持这类药物的观点。如前所述，就Glasdegib而言，患者中位生存期改善幅度大约为3-4个月，药物增加的毒性可能可以抵消生存期的改善。

尽管FDA可以加速批准能够治疗严重疾病的药物，但令人惊讶的是，Venetoclax是上述药物中唯一一种获加速批准的药物，其他四种药物均获得了“常规”批准。加速批准要求制药商进行上市后研究，以确认该药物的显著疗效优势，而常规审批则不一定要求如此。

此外，目前正在进行的关键III期临床试验或许无法回答重要的临床问题。例如，Ivosidenib与安慰剂分别联合阿扎胞苷治疗初治患者(NCT03173248)，其结果无法确定Ivosidenib与强化化疗联合是否比单纯的强化化疗更为有效；Venetoclax联合阿扎胞苷与阿扎胞苷治疗初治AML（NCT02993523），其结果将无法回答venetoclax联合阿扎胞苷是否优于单独的强化化疗。

结论

在AML治疗领域不断涌现新的治疗方案是非常令人振奋的。然而，最近获批的5种方案中，至少有4种疗法相较于标准疗法的疗效优势仍存疑，这在很大程度上是由于试验设计存在缺陷，包括选择次优药物作对照组以及试验的非随机性。国家级指南（如NCCN）应当避免鼓励将这些药物应用于获批范围之外的适应症，因为这可能在不确定获益的情况下，增加临床医生对这些药物的使用。

在未来的试验中，尤其是在R/R肿瘤患者中，研究人员应当优先关注HRQOL的评估结果。在缺乏更多确切数据的前提下，临床医生应当意识到现有证据的局限性，并谨慎用药。

参考来源：https://ecancer.org/en/journal/article/1015-progress-in-acute-myeloid-leukaemia-small-molecular-inhibitors-with-small-benefits

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