早期宫颈癌的筛查常见方法（宫颈癌的筛查和预防）

文章内容选自ACOG 实践指南 157

背景

绝大多数宫颈癌发生在完全没有进行宫颈筛查或者筛查不充分的人群。预期显示 50%的宫颈癌患者没有宫颈细胞学检查，另外一个 10%患者诊断前 5 年内没有做过筛查。尽管美国出生的女性宫颈癌发病率逐年下降，但是移民因为缺乏足够的医疗保健措施仍然处于宫颈癌的高风险中。

宫颈肿瘤的自然病史

人乳头瘤病毒（HPV）分为两类：1）致癌型（高危型）和 2）非致癌性。感染高危型 HPV 通常是宫颈鳞癌的必要非充分条件。因此，只有一小部分感染高危型 HPV 的人会进展为明显的宫颈病变和癌。

绝大多数 HPV 感染都是一过性的，进展的风险较小。仅有小部分感染会持续存在，但是初始感染 1 年和2 年后感染仍然持续强烈预示着发生 CIN3 癌症的潜在风险增加。

何种因素决定了哪种 HPV 会发生持续性感染还不完全清楚。HPV 的基因型似乎是决定持续感染和病情进展的最重要因素。HPV-16 具有最强的致癌能力，全世界 55-60%的宫颈癌和它有关。HPV-18 是第二常见的致癌类型并且和 10-15%的宫颈癌相关。大约还有 12 种类型的 HPV 和剩余的宫颈癌病例有关。已知的能够增加 HPV 持续感染的因素包括：吸烟、免疫系统功能抑制和 HIV 病毒感染。HPV 感染指在青少年和早期 20-30 岁月年龄段的女性中最常见，24-27 岁区间流行率降低。大多数青年女性，尤其 21 岁以下的女性，能够产生有效的免疫反应，从而在平均 8 个月的时间里清除病毒或者在 8-24 个月内将病毒载量降低到无法测出的水平。随着感染的清除，该人群的绝大多数宫颈瘤变也将自发消失。

30-65 岁人群 HPV 感染后的自然病史和年龄似乎不相关。无论 30 岁还是以上年龄的女性，新感染的HPV 依旧较少可能变成持续性感染。但是，30 岁以上才发现的 HPV 感染更可能反映的是持续感染。年龄愈大、发生 HISIL 的几率越高也是相符的。

低级别瘤变（或 CIN1）反映了急性 HPV 感染，有很高的比率可自然消退到组织学正常状态，所以目前的推荐是观察而不是治疗。CIN2 的临床处理还有争议，因为准确诊断和理想的处理方案都尚存挑战。

CIN2 的诊断存在高度的观察者间变异。另外，CIN2 的预后似乎反映了低级别和高级别病变共同混合作用的结果，而不是一种特殊的中间型病变。考虑到 CIN2 这一分类的局限性，ASCCP 和美国病理学家协会将CIN2 分为 2 个类型：低级别鳞状上皮内病变（LSIL）和 HSIL。在一组未经治疗的 CIN3 患者队列中，30年浸润癌累计发生率为 30.1%，这一点证明 CIN3 有进展为癌症的风险。

在评估合适的筛查间隔时，考虑疾病的进展时间是很重要的。大多数HPV相关的宫颈肿瘤进展缓慢。

CIN3 进展到癌症的明确时间还不明确，但是从筛查发现 CIN3 的年龄和癌发生的年龄之间的差异达到 10 年，提示癌前状态的持续时间比较长。这一点支持采用较低频的筛查策略（如间隔>1 年）。

宫颈细胞学筛查技术

液基技术和传统细胞学采集方法对于筛查而言是可接受的。采集来自宫颈移行带的脱落细胞并将其转移到含有保存液的小管中然后送检到实验室（液基技术），或者直接将细胞转移到玻片上固定（传统技术）。血液、分泌物、某些润滑剂（包括患者自行使用的润滑剂）可能干扰对标本的判读。和单纯使用水相比，阴道窥具使用少量的以水为基质的润滑剂能够减轻检查时的不适，至少有一家厂商具有不含影响结果判读的润滑剂产品列表。如果使用以水为基质的润滑剂，应该尽量减少接触宫颈的机会并使用厂商推荐的润滑剂产品。少量水溶性润滑剂不会降低宫颈细胞学检测结果的质量。

4 项发表的随机对照研究显示少量润滑剂对传统的细胞学检测那个方法没有影响。在宫颈上使用大量的润滑剂（如宫颈外口形成 1-1.5cm 的润滑剂带）会影响标本细胞的数量，但这并非标准的临床操作。在一项包含 4068 例液基宫颈刮片检测的回顾性分析中，0.4%的标本存在造成结果错误解读的干扰物质，大约一半的这类杂质和润滑剂使用有关。

液基细胞采集方法的一大好处是通过单次采集标本就可以完成细胞学、HPV、淋球菌和支原体检测。

液基技术除了一些好处以外，包括结果易于解释、可过滤杂质和血液成分、更少的标本不满意率，一项包含 8 个研究的 meta 分析没有发现液基技术和传统细胞学筛查技术在发现 CIN 敏感性和特异性方面有明显的差异。

细胞学检测结果报告

人乳头瘤疫苗

宫颈癌疫苗靶向免疫最常见的致癌 HPV 病毒，成为宫颈癌预防的一级措施。在澳大利亚，以人群为中心基础的免疫计划实施良好，在 3 年内有效地降低了高级别宫颈异常的发生率。FDA 已经批准了 3 种疫苗以有效地预防 HPV 感染：1)二价疫苗，覆盖 HPV-16 和 18；2）四价疫苗，覆盖 HPV-16、18、6 和 11；3）

2014 年批准 9 价疫苗，覆盖另外 5 种高危亚型。二价和四价疫苗在一起 30%的病例中可保护的除外 HPV-16 和18 以及其他高危亚型的致癌作用。九价疫苗覆盖大约 20%的有额外 5 种高危亚型导致的感染。美国疾中心和美国妇产科学会推荐 9-26 岁的女性接受疫苗接种。HIV 感染的 9-26 女性也建议接种 HPV 疫苗。疾控中心鼓励女孩在暴露于 HPV 年龄到来前就进行 HPV 疫苗接种。然而，依旧有很多女性在暴露于HPV 以后才获得了疫苗接种。据估计，大约在全面接种疫苗 20 年后才会出现宫颈癌发病率的显著下降。在这一天来临之前，宫颈癌筛查依旧是预防宫颈癌的最佳方法，且筛查建议和HPV疫苗的接种状态无关。

既往已接受 3 剂二价或四价疫苗接种的人群，不建议再接受 9 价疫苗接种。如果一个女性已经开始了 HPV 疫苗的系列接种过程，那么后续的接种步骤可以采用任何一种方式 HPV 疫苗产品。鉴于任何 HPV 疫苗都能提供高水平的保护作用，同时无免疫的女性存在病毒感染的风险，合适的患者应该及时接种任何易得的疫苗，不要因为为了某种特殊的疫苗类型而推迟接种。

宫颈癌预防和效益 - 风险平衡

保护宫颈癌发生是筛查的首要目的，但是随着疾病流行率的下降，其他因素在筛查决定过程中也会变得同等重要。例如，侵入性诊断（如阴道镜和活检）的效果和对一些可自然消退病变的过度治疗会对费对潜在的生育结局造成不利影响。另外，参与宫颈癌筛查项目的女性对 HPV 感染的焦虑也要重视。

在过去 10 年宫颈癌筛查指南已经经历了若干次修改，在这些不同的筛查策略中全生命周期的宫颈癌风险差别很小。因为大多数筛查发现的宫颈癌都是早期，所以由于生存概率很高所以预期寿命之间的差别更加微小。最近的筛查方法修改已经对 HPV 检测阴性预测值的效力和筛查间隔进行了平衡。现有筛查基于每 3 年进行宫颈细胞学筛查可获得基准肿瘤风险。更频繁的筛查可以降低癌症风险，但是可能带来更多的诊断操作、患者不适、费用和其他筛查的危害。平衡效益-风险的筛查间隔也是现今活跃讨论的话题。和患者讨论筛查的收益和风险有助于更好地进行临床决策，并且允许患者参与到筛查决策的过程中来。

临床考虑和推荐

 何时开始筛查？

应该在 21 岁时开始宫颈癌筛查。除了已经感染 HPV 的女性外，小于 21 岁女性无论其性生活开始的年龄还是有无其他行为相关的高危因素（表 1）。之所以<21 岁女性无论其性生活开始年龄都不建议筛查是因为该年龄组的宫颈癌发病率很低，且缺乏该组筛查有效性的数据。仅有 0.1%的宫颈癌发生于 20 岁前，也就是说 15-19 岁女性每年每一百万人只有 1-2 例宫颈癌。另外，美国和英国的研究显示更年轻女性的筛查不能降低宫颈癌的发生率。

宫颈癌筛查时不应该作为生殖健康保健的开端。小于 21 岁女性预防宫颈癌的重要策略包括HPV 疫苗免疫和安全性行为的咨询，以保证避免暴露于性传播疾病的风险之下。

 筛查时应该采用何种技术？

21-29 岁的女性应该仅采用细胞学单独筛查，每 3 年筛查一次。30 岁以下的人群不应该进行联合筛查。30-65 岁的女性最好每 5 年行一次细胞学 HPV 联合检测；每 3 年一次细胞学单独筛查也可接受。液基的或传统宫颈细胞学采集方法都可用于筛查。

 21-29 岁女性宫颈细胞学筛查的最佳频率是什么？

21-29 岁人群应该每 3 年筛查一次。

 30-65 岁女性宫颈细胞学筛查的最佳频率是什么？

在 30-65 岁人群，最好每 5 年进行一次细胞学 HPV 联合检测。如果仅仅是做细胞学筛查，那么应该每 3 年进行一次，液基地或传统的细胞刮片方法都可以采用。不应该每年都进行筛查。

 停止筛查的合适年龄是几岁？

无论采用任何方式的筛查，当既往有足够多的阴性筛查结果，且没有 CIN2 或以上病变的历史时，>65 岁就应该停止筛查。

全子宫切除术后何时停止筛查？

对于切除了宫颈的全子宫切除术后患者，如果既往没有 CIN2 或更高级别的病变，应该终止常规的细胞学和 HPV 筛查，且不要因为任何原因而重启筛查。

如何处理细胞学为 ASC-US 但 HPV 阴性的结果？

如何处理细胞学阴性， HPV 阳性的结果？

推荐总结和结论

以下建议和结论基于良好的、一致的科学证据（ A 级证据）：

 宫颈癌筛查应该在 21 岁时开始。除了 HIV 感染者外，<21 岁者无论性生活开始年龄或者有无其他行为相关危险因素，都不应该启动筛查。

 21-29 岁者单行细胞学筛查，每 3 年一次。<30 岁者不应行联合筛查。不应该每年都筛查。

 30-65 岁者最好每 5 年行细胞学 HPV 联合筛查。每 3 年一次细胞学单独筛查也可接受。不应该每年都进行筛查。

 液基的或传统的宫颈细胞采集技术都可用于筛查。

 既往有足够的阴性筛查结果且没有 CIN2 及以上病变者， 65 岁后应该停止任何方式的筛查。足够的阴性筛查结果定义为：过去 10 年里连续 3 次细胞学阴性或连续 2 次联合筛查阴性，且最近一次筛查在 5 年内。

 已切除宫颈的子宫切除术（即全子宫切除术）且既往没有 CIN2 或以上病变者，常规细胞学筛查和HPV 检测应该终止，并且不因为任何原因而重新启动。

 有下述风险因素者应该接受比常规人群（即’标危”人群）更频繁的筛查：

——HIV 感染者

——免疫抑制状态者（如接受实体器官移植的病人）

——子宫内暴露于已烯雌酚者

——既往曾接受 CIN2、3 或宫颈癌治疗者

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