肿瘤标志物--神经元特异性烯醇化酶（肿瘤标志物--神经元特异性烯醇化酶）

张莉，段育忠，孔凡敏，解放军306医院，保健办

神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是参与糖酵解途径的烯醇化酶中的一种，存在于神经组织和神经内分泌组织中。NSE在脑组织细胞的活性最高，外周神经和神经分泌组织的活性水平居中，最低值见于非神经组织、血清和脊髓液。它被发现在与神经内分泌组织起源有关的肿瘤中，特别是小细胞肺癌（SCLC）中有过量的NSE表达，导致血清中NSE明显升高。NSE 是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标志物。神经母细胞瘤是常见的儿童肿瘤，占1一14岁儿童肿瘤的8％?10％。NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早 期诊断具有较高的临床应用价值。神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的测定对于监测疗效和预报 复发均具有重要参考价值，比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义。小细胞肺癌(SCLC)是一种恶性程度高的神经内分泌系统肿瘤，约占肺癌的 25％?30％。它可表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达，比其它肺癌和正常对照高5?10倍以上。SCLC患者血清NSE检出的阳性率可高达 65％?100％，目前已公认为NSE可作为SCLC高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物，有报道；NSE水平与SCLC转移程度相关；但与转移的部位无 关；NSE水平与其对治疗的反应性之间也有一个良好的相关性。

NSE在血清中的正常值：一项多中心研究对NSE进行了评估，共检测了3 个临床中心547份健康人群的样品，结果：正常值<16.3 ng/ml (95%百分比) ；15.7–17.0 ng/ml (95% 可信区间)

神经元特异性烯醇化酶临床意义：

(1)小细胞肺癌(SCLC)患者血清NSE明显增高，60-81%小细胞肺癌病例NSE浓度升高。尽管NSE浓度与转移部位或脑部转移没有相关性，但是与临床分期如疾病进展有很好的相关性。 NSE的 诊断灵敏度达80%，特异性达80%～90%，而 非小细胞肺癌(NSCLC)患者并无明显增高，故可作为SCLC与NSCLC的鉴别诊断。血清NSE水平与SCLC的临床分期呈正相关，因此，血清NSE检测对SCLC的监测病情、疗效评价及预测复发具有重要的临床价值。

(一)NSE对肺小细胞癌的临床意义

1．NSE在正常组织中的活性分布 对正常人和不同种属动物组织NSE活性测定表明，NSE在脑组织细胞的活性最高，外周神经和神经分泌组织的活性水平居中，最低值见于非神经组织、血清和脊髓液。正常人血清NSE水平为5～15ng/ml。

细胞免疫化学的研究结果揭示，NSE高特异性的定位于神经元和 神经内分泌细胞，如APUD细胞系。这表明，通过监测因基因表达活性改变和细胞表型转换所致代谢异常的疾病患者的生物体液，如血清和脊髓中的NSE活性水平，即可对疾病提供诊断的有用信息。

2．肺小细胞癌NSE活性表达 1982年Carney等人首先报道，SCLC的大多数患者显示血清NSE活性明显增高。其后，许多研究者也相继证明，NSE用于SCLC诊断，是一个具有高特异性和高灵敏性的肿瘤标记物。

虽然NSE的异常表达并不真正构成是SCLC的早期诊断指标。但是，最重要和最有意义的是，NSE活性水平改变同SCLC的临床过程具有很好的相关性。我们的临床资料分析结果，绝大多数患者经 化疗或合并 放疗后，肿瘤缩小，NSE明显降低，与治疗前相比具有显著性差异。

相反，若NSE在治疗过程中不降低，临床上肿瘤也不见治疗反应。纪树国等人指出，经化疗和放疗后，病情稳定的绝大多数病例NSE活性在正常值范围内波动。NSE活性不见降低的病例，表明病情控制不理想。

(二)NSE在神经母细胞瘤诊断中的应用

神经母细胞瘤是儿童中常见的实体瘤，它起源于神经脊，通常对它较难做出确切诊断。因为诸如横纹肌肉瘤、Wilms肿瘤等同神经母细胞瘤一样，有 时也是由未分化的小燕麦细胞组成。近年来，研究者们应用NSE都可以做出鉴别诊断。神经母细胞瘤的NSE活性异常增高，而横纹肌瘤和Wilms肿瘤的 NSE活性却仍然处在低水平值。此时，如有可能分析B亚基的烯醇化酶活性，就能发现横纹肌肉瘤患者的酶活性水平均明显地高于另外两种肿瘤。

类似的研究证明，NSE活性水平分析，同样可以用来监测神经母细胞瘤的病情改变，评价治疗效果和预报复发。即在治疗后，病情缓解时NSE活性降 低，而复发时，NSE活性复又升高。这里有一点特别引人兴趣，Zeltzer等人发现，如果患者血清NSE的初始水平低于100ng/ml，其 预后良好，存活率高。反之，如果NSE初始水平高于上述数值，其预后状况不佳，存活率明显为低。因此，临床中十分注意分析患者血清NSE的初始水平，对于实施分类救治方案是有重要意义的。

(三)其他恶性肿瘤中NSE活性检出

应用细胞免疫化学方法证明，NSE在NSCLC的各类型肺癌及其他一些内分泌肿瘤亦会显示出不同的 免疫原性反应，为此，Tapia等人认为NSE活性几乎可以在所有的 神经内分泌肿瘤中检出。Nakajima认为是 肿瘤发生后酶学表达的变化，但可以归结为：某些神经内分泌系统的细胞是来源于内胚层细胞，显示出双相或多相分化所致。

总之，NSE在SCLC和神经母细胞瘤等内分泌肿瘤中显示出很高的免疫活性，并可在血清中直接检出。虽然NSE并不构成是SCLC的早期诊断指 标，但最重要和最有意义的是，NSE活性水平变化，可以用来监测SCLC和神经母细胞瘤患者的病情发展，评价治疗效果，预报复发，其方法要比X线 胸透检查来得早和方便，因此，NSE在临床中已被做为一个十分有用的血清学的肿瘤标记物予以应用。

应用细胞免疫化学方法，在非 神经内分泌肿瘤中有时也可以检出低水平的NSE活性。于是，一些研究者近来指出，NSE并非严格地定位于神经元和神经内分泌细胞。因此，科学家们都赞同Schmechel的结论：NSE既不是非特异的，也不是神经特异的肿瘤标记物。

（四）NSE在肺癌治疗监测中的意义

首个化疗周期开始后24-72小时NSE浓度有短暂的升高，原因是肿瘤细胞溶解1。这种NSE浓度升高可持续1周或首个化疗周期结束时血清浓度迅速下降（治疗前浓度增加）。相反地，对化疗无反应的患者NSE浓度持续升高或没有下将到参考范围1,7。

（五）NSE在肺癌预后评估中的意义

病情缓解期间，80-96%患者NSE浓度正常，而病情复发时NSE浓度升高。一些病例其1-4月潜伏期中NSE浓度升高，常为指数式升高 （10-94天浓度翻倍），这与生存期有关1。NSE可用于评估小细胞肺癌患者预后情况、治疗有效性和相关病因： 诊断灵敏度93%，阳性预测值92%1,5，7。

神经母细胞瘤：62%患儿NSE血清浓度高于30ng/ml，升高值与疾病进展有关。异常NSE值大小或频率与疾病严重程度有明显的相关性；与无病生存期呈负相关性1。