青霉素成长史（闲话青霉素诞生）

来源：医脉通

作者：芭比

抗菌史上的王冠——无菌环

青霉素的横空出世，是抗感染领域乃至整个医学史上的一件大事。它的诞生，稍晚于另一种特效抗菌药磺胺。1940年，牛津大学病理学系的钱恩与弗洛里，成功提取出了浓缩青霉素盘尼西林。

钱恩与弗洛里功绩虽伟，却并非是最早发现青霉素的人，真正慧眼识珠的青霉素发现第一人，是亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming，1881.8.6-1955.3.11），今天，是弗莱明的138周年诞辰。

图 | Wikipedia

幸运女神的垂青：无菌地带的奥秘

弗莱明出生于一户农民家庭，是8个孩子中的老幺。他7岁时丧父，家道中落，13岁时意外地得到亲戚的一笔遗产，青年时期进入伦敦大学圣玛丽医学院学习，1909年起开始参与细菌学研究。

1914年一战爆发，弗莱明33岁，在英国皇家陆军担任军医。在部队后方的医疗帐篷里，他每天目睹着上百名士兵垂死挣扎，被细菌感染折磨得痛不欲生，人间炼狱的景象让弗莱明彻夜难眠，他下定决心找出一种有效的抗菌药，解除战友的病痛。1918年，弗莱明在日记中写道：“我深深渴望……发现某种杀死这些微生物的药物。”

1921年秋天，机会来了。弗莱明患上了感冒，正在医院实验台前工作时，一条鼻涕没憋住流下来，掉进了桌子上的皮氏培养皿里，一些细菌团马上溶解了，变得像玻璃一样透明，看上去仿佛“死了”。

让菌液变透明、死去的不是鼻涕，而是鼻涕里的溶菌酶，它是存在于眼泪、鼻涕、唾液中的自然抗菌物质，是细菌的“克星”。为了进一步研究，弗莱明召集同事亲友，发动大家一起擤鼻涕、挤眼泪，甚至把柠檬汁滴进眼睛里“催泪”，以收集分泌物研究溶菌酶。

经过一番钻研，弗莱明发现，溶菌酶虽能抗菌，却没太大的医药价值，不过知道了它之后，弗莱明开始留意起其他不含毒素的抗菌物质。

1928年，幸运之神第二次降临。夏日的一天，弗莱明敞开房间的窗户透气，带着青霉素的高度污染空气幽幽地飘进来，落在了书桌上敞开的菌板上。两个月后，弗莱明收拾桌子上的培养皿时发现，有一片霉斑周围，出现了一圈洁净的“无菌环”。

让这个“无菌环”上细菌消灭殆尽的，是一种青绿色的细菌——特异青霉。弗莱明就此推测， 特异青霉的分泌物具有抑制细菌生长的作用，他将自己的研究结论发表在了1929年的英国实验病理学期刊上，标志了青霉素的发现。

奶酪上的特异青霉 | Pixabay

但弗莱明的幸运戛然而止。由于他的专长在细菌学上，并不精通提炼粗培养液中的抗菌物质的技术，而且当时的纯化技术有限，无法有效纯化出足够质量的抗菌物质，使得弗莱明误认为，青霉提取物只能局部抗感染，无法成为真正治疗全身感染的药物，在临床上“前途暗淡”。

从青霉素到盘尼西林：金沙练就金砖

是金子总会发光，青霉素没被埋没，还要感谢弗莱明之后的两人——弗洛里和钱恩。

1938年，牛津病理学院的弗洛里和钱恩，正在进行溶菌酶研究，他们翻到了弗莱明关于青霉素的记述。他们惊讶地发现，自己医院里就能轻松采集到特异青霉，于是摩拳擦掌开始了分离和纯化工作。

他们最终成功提取出盘尼西林，得益于三方面运气：

第一，选择的实验对象是老鼠，而不是豚鼠；

第二，给老鼠注射的提取物粉末，其实含有不少杂质，但幸运的是都无毒。如果杂质一开始就杀死了老鼠，就可能误认为青霉素不安全而终止研究；

第三，注射后老鼠排出的尿是棕色的，和注射物颜色一样，说明青霉素被直接从尿液排出，可以滤过液体发挥抗炎作用。

1940年5月，真正震惊世人的实验揭开幕布——弗洛里和钱恩给8只白鼠注射了致死量的链球菌，4只注射了青霉素，4只作为对照。第二天清晨，对照组4只白鼠都死了，而注射青霉素的4只里活下来3只。弗洛里当时说：“这看起来倒像个奇迹。”

同年8月，《柳叶刀》刊载了仅有2页的论文《作为化学疗法的青霉素》，但该说的都说清楚了。1941年，牛津医院用青霉素为4个链球菌和葡萄球菌感染的儿童进行了治疗，全部治愈，且没有出现磺胺吡啶会引起的毒性。

二战中的儿童兵 | Pixabay

1943年，美军所有医院都用上了青霉素，它甚至成为二战中决定性的转折点。1944年诺曼底登陆时，辉瑞生产的青霉素已达每月1.3亿单位，可救治4万名伤病。1945年，弗洛里和钱恩因青霉素研究获得诺贝尔奖。

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评古论今•医学发现需要运气，也需要慧眼

在懒人的冰箱里，在未打扫的厨房里，发霉的面包、奶酪、橘子并不罕见。在没有科学素养的普通人眼中，它们是该扔的垃圾；在并不热切寻求抗菌方法的科学家眼中，它们是碍眼的俗物。但在弗莱明眼中，它成了灵感的源头。发现青霉素，幸运女神的垂青、科学素养的积淀、解救病痛的热切，缺一不可。

弗莱明虽距离最后盘尼西林的研发只有一步之遥，但这也是注定——提纯是个技术活，其中的困难，并非重复的努力就能跨越。这也说明，一项重大的医学发现，不仅需要智慧，还需要分工与合作。