河南新生儿遗传代谢筛查分中心（探秘河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室）

来源：【大河健康报】

大河健康报记者 王丽娜 安伟 王珂

实习生 张馨月 文图

不谋万世者，不足谋一时，不谋全局者，不足谋一域。

创新发展已成为河南全省上下的广泛共识、实际行动，成为现代化河南建设的主旋律、最强音，围绕国家创新高地建设， 聚焦大力实施创新驱动、科教兴省、人才强省战略，推动构建一流创新生态，全力推动实验室建设，这其中涌现出的一批河南省医学重点实验室是河南省卫生健康科技创新体系的重要组成部分，更是卫生健康领域科学研究的创新基地。

它们中，既有代表河南省医疗卫生领域国家级科技平台“零突破”的互联网医疗系统与应用国家工程实验室；

也有瞄准人类健康最大难解之题、解读人类肿瘤防治密码的分子病理学重点实验室；

既有帮助人类实现组织器官再造修复的医学3D打印重点实验室，也有面向孤独症 、多动症等的儿童发育行为与学习医学重点实验室……

征途漫漫从头越，奋楫扬帆向未来，在全国上下喜迎党的二十大召开之际，大河健康报推出非凡十年·出彩中原之实验室的秘密系列，呈现卫生健康领域潜心攻关、勇毅前行，坚定走好创新驱动高质量发展的出彩之路。——编者按

探秘河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室

架子上一排排透明瓶子盛满了蓝色液体，液体里一条条三四厘米长的小鱼儿悠闲自在地游着。

常温28℃的斑马鱼室内，静得只能听见水流声，各种试管摆放在实验台上，几位科研人员认真低头研究着。不同于其他实验室用小白鼠做实验，这里做实验用的是鱼。

8月23日，记者走进河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室（以下简称实验室）。

在这里，医疗科研人员开展了国内外儿童遗传代谢性疾病研究的前沿课题，利用现代分子遗传学技术方法和代谢筛查及细胞遗传方法，努力研究破解儿童遗传代谢性疾病的发病原因，并探究新的治疗方法，为患者带来希望的火种，也为提升河南人口素质默默贡献着自己的一份力量。

“从0到1”：科研之路艰难曲折

河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室的成立过程就像一栋高楼从平地到大厦的历程，科研人员从寥寥数人到现在的五十多人，从空荡荡的房间到现今拥有各种高端仪器，已走过了五年岁月。

（实验室负责人张耀东）

2017年10月17日，河南省科技厅下发通知（豫科〔2017〕182号），同意新建31个省级重点实验室。

以河南省（郑州）儿童医院为依托建设的“河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室”名列其中，这是郑州市卫生系统首个省级重点实验室。

从0到1，并努力向100迈进的旅程中，实验室负责人张耀东博士带领年轻的科研团队，经历过申报实验室时彻夜整理文件的艰难；

感受过基础实验室内斑马鱼疾病建模过程中一次次的失败；

也遇见过罕见病患儿和家长那些令人心碎的画面，他们努力在自己所属的领域耕耘，努力为患者和社会做出“科研人”的贡献。

当被问及实验室组建过程中令人印象深刻的瞬间时，张耀东满怀感触地说道：“印象最深的就是实验室一开始申报的那三个月，从标书撰写、专家评审到现场审核，在软硬件都不是很好的情况下，大家齐心协力，整理出的迎接现场审核的资料摆了整整一桌子。”

“实验室刚开始运行时，房间里几乎都是空的，现在每个房间满满当当的先进设备都是在医院领导的支持和张主任的带领下慢慢添加的，让我看到了医院对科研工作的重视以及想在科研领域做出成就的决心。”2019年10月入职的助理研究员王龙飞博士是实验室从0到1过程的见证者。

而被问及实验室建设过程中遇到的困难时，张耀东说：“刚开始最大的困难就是技术人才缺乏，因为没有临床遗传学这个专业，刚开始我们的科研人员很少是专业遗传学出身的，大部分都是检验学或生物学专业的，但大家通过学习、进修、实践等多种途径把诊断技术提升到现在的水平。”

毕业于中南大学医学遗传学国家重点实验室的陈重芬一开始就在医院检验科工作，实验室一成立，她和其他十余人就被张耀东“求贤若渴”地引进实验室，让他们在所擅长的领域发挥重要作用。

张耀东介绍，实验室于2017年7月份开始申报，当年10月份获批，2018年正式进入建设的启动期间。实验室以儿童遗传代谢性疾病为重点，围绕遗传代谢性疾病筛查、精准诊断和精准治疗、遗传咨询，充分发挥临床与基础、医学与生物工程相结合的优势，探索疾病的发生机制，努力开发新的诊断和治疗方法。

实验室主要包括三大技术平台——

基础研究平台

分子诊断平台

代谢筛查及细胞遗传平台，

三者看似相互独立实则紧密相连，正是因为三者合作贯通，才有了现如今的省级重点实验室。

让我们分别走进各平台的科研基地，探索它们的秘密吧——

“养鱼”：以斑马鱼为主要研究对象的基础研究平台

经常听说科研人员拿小白鼠、猴子做实验，你听说过用鱼做实验的吗？在实验室斑马鱼转化医学创新平台内，就有这样一个由博士团“渔夫”精心维护的斑马鱼养殖室。

在占地30平方米的斑马鱼养殖室内，进门后映入眼帘的是三套独立的自动循环养殖系统，自动循环养殖系统上装有不同型号的养殖缸，每个养殖缸上都标注有斑马鱼的“身份证”。

科研人员周馨魁说：“养殖系统就是一个生态产业链，从交配、孕育、喂食、饲养全过程都在这里进行。”

在斑马鱼显微注射室，助理研究员王龙飞博士手持显微注射针，注视着显微镜下的斑马鱼胚胎，正在进行显微镜下的斑马鱼胚胎显微注射实验，目的是获得基因突变的斑马鱼，用于探索人类相关疾病发病机制的研究。

为什么会选择体型三四厘米的斑马鱼做实验？

周馨魁介绍，第一，斑马鱼具有体型小、养殖成本低、产卵多、性成熟快、体外受精、体外发育、胚胎透明、适合高通量养殖和筛选等优势，有“水中小白鼠”之称。

第二，研究价值高。它与人类基因有着近87%的高度同源性，是人类疾病研究中非常重要的模式生物。

第三，斑马鱼良好的生物学特性使其很适合高通量和高内涵药物筛选，是传统药物开发模式的重要补充。

利用斑马鱼快速筛选候选药物的活性和副作用，可以在药物开发极早期降低开发风险，大幅节省成本，缩短药物开发周期，提高成功率。

“现在该平台的研究方向就是利用斑马鱼构建基因敲除疾病模型，模拟人类生病过程，进而寻找发病原因，为疾病的诊断、治疗和药物研发提供参考。”王龙飞说。

“探秘”：同临床紧密结合的分子诊断平台

2岁半的女孩小依（化名）不会站、不会走，也不会喊“爸爸妈妈”，她身高75厘米，体重7.5千克，看起来只有1岁大。

而她的哥哥和她的症状类似，且在3岁时不幸夭折，小依妈妈还有不良孕产史。

小依出生后就因反复患肺炎多次住院，在7个月大时因“发育迟缓”在外院花费约9000元做了全面的基因检测（全外显子测序和CNV-Seq），当时报告为阴性，经其他医院多位专家会诊仍不能明确病因。

小依父母了解到河南省儿童医院与北京儿童医院深度合作，包括郭俊主任在内的多位北京专家在郑长期坐诊，于是带孩子来到了实验室每周二下午开设的遗传咨询门诊。

郭俊主任在了解了小依的整体情况后，认为仍不能排除遗传病的可能，为减少病人负担，未重新抽血检测，而是将小依先前的全外显子组测序数据在实验室的分子诊断平台重新分析。

果不其然，实验室分子诊断平台负责人梅世月和科研人员郑璇最终找到了小依生病的原因：她的一个基因——POLR3A发生了突变，关联疾病为低髓鞘化脑白质营养不良7型。

明确了小依的遗传学病因，为后续的精准诊治和管理提供了依据，也为这个家庭再生育提供了有力支撑。

“小依所患疾病属于单基因遗传病，临床中单基因遗传病的患者很多。河南省作为人口大省，保守估计遗传代谢病患儿数量不少于10万。”梅世月说。

张耀东表示，单基因遗传病是由一个基因突变所导致的遗传性疾病。目前已知的单基因遗传疾病有7000多种，发病率为几千分之一到几百分之一，但综合发病率高达百分之一，是造成我国新生儿出生缺陷的主要因素之一，也是儿童遗传病的主要原因。

实验室的分子诊断平台就是致力于儿童重大遗传性疾病精准诊断及病因学的研究，收集相应的临床资源，利用现代分子遗传学技术方法，研究这些疾病的相关基因和致病突变。

自实验室成立以来，已经接诊了3000多例像小依一样患有遗传性罕见病的患儿。

“滤芯”：筛查血尿代谢的代谢筛查及细胞遗传平台

在实验室代谢筛查及细胞遗传平台的细胞室内，记者看到，自动细胞收获仪在自动有序地工作着。

质谱室内，代谢与细胞遗传平台负责人李东晓带领几位检测员讨论着一台新引进的液相色谱质谱联用仪的预实验及项目开展计划；

而暗室内，FISH组（荧光原位杂交技术组）的技术人员王美烨在荧光显微镜下选用合适的滤光片组正在观察被荧光标记过的玻片。

李东晓介绍，代谢筛查及细胞遗传平台是河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室建设的重要部分，开展血串联质谱检测（氨基酸及酯酰肉碱谱）、尿气相色谱质谱检测（尿有机酸）、外周血及骨髓染色体核型分析、FISH等检测项目。

“以前每一步标本都需要研究人员自己操作，整个过程下来要一个多小时，随着科技发展，现今把标本放进这个仪器，仪器就可以自动操作，这样不仅节省了人力，而且因为机器里面有过滤器，可以将有害的物质过滤掉再排出去，这样也减少了对环境的污染。”在自动细胞收获仪前，技术人员张振华介绍说。

据悉，该平台现今拥有液相色谱质谱联用仪、气相色谱质谱联用仪、全自动染色体核型分析扫描系统等一流的实验设备，总价值约1000万元，主要研究方向为儿童遗传代谢病的筛查、诊治及病因学研究。

目前，已筛出阳性病例5000余例，绝大多数经基因检测进一步确诊。通过筛查，实现了代谢性疾病的早期诊断、早期治疗，减少了致残致死率，大大改善了预后，甚至患者可以像正常人一样上学、工作和生活。

合作：三个平台看似独立，实则紧密结合

三个平台看似相互独立，实则紧密结合，它们的相互合作构成了展现在我们眼前的实验室。

遗传代谢疾病领域中遇见的罕见病相关基因存在功能不明确时，可以在实验室的斑马鱼平台进行基础研究，而最终的研究成果会反馈和服务于临床，以帮助在遗传代谢方面存在问题的患儿治疗以及对其父母进行生育指导。

在院领导的大力支持及实验室科研团队的共同努力下，经过5年的发展，实验室已成熟完善起来，并取得了非常优异的成绩。

张耀东介绍，目前实验室硬件和软件方面都有了良好的基础。硬件方面：实验空间达2000平方米，仪器设备价值近1亿元。软件方面有包括49人的科研团队，其中博士16名，累计培养研究生9名，近3年获批国家级项目9项、省部级项目13项，发表论文177篇，其中SCI122篇、中华系列论文48篇。

“2019年实验室首次获批国自然项目4项，这些项目对我们实验室和医院来说是零的突破，是对我们科研工作的最大肯定。”张耀东说。

张耀东介绍说，未来，实验室将继续以儿童重大遗传病精准诊治、发病机制研究以及遗传咨询等为抓手，着力打造儿童遗传代谢疾病防治体系和临床生物样本与数据库平台建设，培养一支高水平的遗传学诊断和遗传咨询专业队伍，成为一个集儿童遗传代谢疾病筛查、诊断、治疗、咨询及研究一体化的高水准省级实验室。

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