人死了乙肝病毒死不死(死于肝脏中的乙肝病毒)
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导读
来自德国研究环境健康中心、慕尼黑工业大学以及海德堡大学医院等机构的研究人员合作,首次成功地在小鼠模型上攻克了慢性HBV感染。该研究成果于近日发表在了Journal of Clinical Investigation上。
研究人员在其发表的论文中指出:经高功能T细胞受体(TCRs)稳定转导的T细胞或可介导HBV感染细胞的清除,且造成的肝损伤有限。
乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个全球性的健康问题。根据世界卫生组织(WHO)的数据,全球有2.6亿多人患有慢性HBV感染。接种疫苗可预防HBV的新发感染,但对于HBV携带者,伤无真正的治愈方法。现有的药物只能阻止病毒在肝细胞中继续复制,但无法清除病毒。长此以往,功能性肝组织可能被纤维结缔组织取代,最终导致肝癌或肝硬化等并发症。
T细胞疗法清除HBV
图1 图中显示的是HBV特异性T细胞(绿色)攻击目标细胞,红色为目标细胞产生的病毒蛋白,蓝色为HBV阴性细胞(图片来源:Helmholtz Zentrum München / Jochen Wettengel)
众所周知,在慢性感染患者体内,病毒特异性T细胞要么无法检测到,要么活性下降。
然而,若患者能够自己「控制」病毒,就能检测到强烈的T细胞免疫应答。
慢乙肝的T细胞治疗旨在补充患者所缺乏或功能减退的HBV特异性T细胞库,以实现对HBV控制。
该研究中,研究人员证明,通过基因工程获得的稳定表达高功能性的HBV特异性TCRs的T细胞,能够高效、特异地清除HBV感染细胞。
研究摘要
研究人员评估了可稳定表达HBV特异性TCRs(具备HBV包膜/核的高亲和力)、并可识别欧洲/亚洲HLA-A2亚型的T细胞,其的治疗潜力和安全性。
来自健康供体(对照组)和慢乙肝患者的CD8⁺和CD4⁺ T细胞接种HBV特异性TCR后,在受感染的HepG2-NTCP细胞培养模型中清除HBV时,变成了多功能效应细胞。
将单次接种TCR的T细胞转移到HBV感染的人源化小鼠模型中,控制的HBV,以控制HBV感染,其病毒学标记物下降到4-5 log,甚至低于检测限。
在典型的临床环境中——即只有少数肝细胞被感染时,工程化T细胞在不损伤非感染细胞的情况下,可特异性地清除感染的肝细胞;而这些死亡的细胞可由肝细胞增殖补偿;ALT水平在第5天至第7天达到高峰,后又恢复正常。
同时,与Myrcludex B(HBV/HDV进入宿主的抑制剂)联合治疗可确保HBV感染的长期控制。
因此,经高功能T细胞受体(TCRs)稳定转导的T细胞或可介导HBV感染细胞的清除,且造成的肝损伤有限。
讨论
尽管该试验的TCR是从欧洲人群克隆而来的,但在不同的HLA-A2亚型上进行测试表明,该疗法可广泛适用于各种族人群。
从健康供体或慢乙肝患者的T细胞中获取的HBV特异性T细胞,并将其扩大到临床相似数量,同样可有效清除HBV感染细胞。
总之,无论供体在T细胞治疗前是HBV阳性还是HBV阴性,TCR转移均可产生高亲和力的HBV特异性T细胞。该种T细胞有强抗病毒能力,可使细胞培养模型和小鼠体内的cccDNA急剧减少。
因此,这种模仿自限性HBV感染后T细胞应答的过继性T细胞疗法(Adoptive cell therapy,ACT),或可使慢乙肝患者功能性治愈。
研究人员将以此为基础做进一步研究,继续探索将该疗法应用于更广泛的患者群体的方法。
信源:Helmholtz Association of German Research Centres. Checkmate for hepatitis B viruses in the liver. JUNE 11, 2019.
文献索引:Karin Wisskirchen et al. T cell receptor grafting allows virological control of hepatitis B virus infection, Journal of Clinical Investigation (2019). DOI: 10.1172/JCI120228
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