硫化氢催化酚醛树脂合成（光氧化还原钴催化协同烯烃脱氢硅化反应合成取代烯丙基硅烷）

▲第一作者：郁万雷；通讯作者：许鹏飞；

通讯单位：兰州大学；

论文DOI：10.1002/anie.201904707

兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室许鹏飞教授课题组近日利用三催化模式在可见光催化，氢原子转移和钴催化协同作用下实现了烯烃与硅烷的化学选择性脱氢硅化反应。相关研究成果发表在 Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.201904707)。

含硅化合物在有机化学中起到了非常重要的作用，其中烯丙基硅烷是合成小分子和聚合物的重要基石之一，因此，如何在有机分子中温和而有效地引入硅基团引起了人们的广泛兴趣。烯烃直接偶联生成烯丙基硅烷是一种步骤高效、原子经济的合成方法。高选择性脱氢硅烷化反应合成烯丙基硅烷仍具有挑战性，这些反应大多需要对水分敏感的贵金属催化剂或过量的烯烃，并且由于区域选择性低而得到烯丙基和乙烯基硅烷混合物。因此，更有效和环境友好的合成方法仍然是迫切需要的 (图1)。

▲图1. 合成取代烯丙基硅烷的策略

可见光化学在合成领域中的应用受到人们的广泛关注因为其具有绿色、清洁、节能的特点。将光催化与其它催化方法相结合，可以实现新的光催化转化。最近，吴骊珠和雷爱文等课题组发展的光氧化还原介导的交叉偶联放氢反应就避免了使用任何氧化剂，并提供了一个有效构筑碳-碳，碳-杂键的方法。基于硅氢键和碳氢键具有相似的键离解能，选择合适的攫氢试剂就可以实现硅氢键活化。

作者在室温下以三(三甲基硅基)硅烷(TTMSS) 作为硅自由基前体，以 Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆ 为光催化剂，quinuclidine 为攫氢试剂，Co(dmgH)₂PyCl 为质子还原催化剂，N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺为模板底物，以 40 % 的产率合成了期望的烯丙基硅烷产物 1。通过对反应条件优化，得到反应最佳条件为：N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺 (0.1 mmol)，TTMSS (0.2 mmol)， 2 mol% 光催化剂4CzIPN，5 mol% Co(dmgH)₂ PyCl, 20 mol% quinuclidine 和 0.1 mmol 吡啶加入 2mL 氮气保护的乙腈体系，室温蓝光反应 24 小时，得到最高产率 83 % 的目标产物。

得到最佳的反应条件后，作者随即对底物的适用范围进行考察 （图2）。一系列甲基丙烯酰胺都是合适的底物，包括氮核上同时连有烷基和苯基的底物，并且全部得到良好的产率 (1-7)。非环状和环状不饱和二烷基酰胺都具有良好的耐受性 (8-15)。其它硅烷如三乙基硅烷、三异丙基硅烷和叔丁基二甲基硅烷，也都可以兼容，分别得到产物（16-18），但产率降低，这可能是由于较高的硅氢键能所致。接下来，作者探讨了 α，β-不饱和酯的范围。含有大位阻基团的底物同样具有良好的耐受性 (22-26)。其他杂环芳基烯烃也能以中等收率 (27-29) 成功转化为预期产物。在优化的反应条件下，2-丙烯基硼酸酯也能反应，得到相应的产物 (30)。但烯烃的来源范围限于1，1-二取代烯烃，单取代烯烃和 α，β-不饱和酮则不能反应。为了进一步证明该方法的合成用途，作者测试了几种含有生物相关单元的更复杂的烯烃底物，它们都适用于该反应，并以较好的收率得到了所需产物。

▲图2. 底物扩展

在此三催化体系中，标准反应条件下，自由基 5-exo-trig 环化反应可形成 5 元 α，β-不饱和 γ-内酰胺 （图3）。作者研究了一系列 N-烯丙基-N-芳基丙烯酰胺类化合物，其在芳香环上具有吸电子和给电子取代基的底物都能反应良好。然而，N-苄基和 N-环己基丙烯酰胺等非共轭底物无法得到所需的产物，这可能是由于 5-exo-trig 环化速率较低所致。当使用肉桂基代替烯丙基会使产率升高（42，86 %）。

▲图3. 脱氢硅化并 5-exo-trig 环化

为考察该反应在合成中的应用价值，作者进行了克级规模放大实验，取得了令人满意的结果 （图4a）。为了深入了解反应机理，作者还进行了一系列机理验证实验，在 2 当量自由基清除剂 TEMPO 的存在下，1 的形成被完全抑制，气相色谱检测不到 H₂，这意味着反应是一个自由基过程 （图4b）。当使用 N-甲基-N-苯基丙烯酰胺时，未检测到相应的乙烯基硅烷产物 43，表明该反应具有较高的区域选择性 （图4c）。

此外，N-甲基-N-苯基乙基丙烯酰胺也与此反应相容，只得到 Z 式异构体产物 （图4d）。通过分子间竞争同位素效应实验确定了 KIE 值为 2.8，表明甲基上 C-H 键断裂可能是该反应中的动力学决速步骤。（图4e）随后荧光淬灭研究中， Co(dmgH)₂PyCl 表现出对激发态 4CzIPN* 更大的淬灭强度。从结果推测，反应由钴催化剂氧化淬灭激发态的光催化剂启动（图4f）。为了进一步揭示自由基反应机理，作者设计了电子顺磁共振(EPR)实验，观察了 DMPO 作为自旋捕获剂对自由基中间体的俘获。EPR 信号观察到硅自由基对 N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺加成后形成的碳中心的自由基。

▲图4. 克级规模实验及机理研究

基于上述研究，作者提出了一种可能的反应机制 （图5），基态光催化剂 4CzIPN 在可见光照射下产生激发态光催化剂 4CzIPN*，Co(dmgH)₂PyCl 得到激发态光催化剂上的一个电子生成 Co(II) 物种。生成的强氧化性 4CzIPN 氧化 quinuclidine 生成自由基阳离子，并完成光催化循环。随后高亲电性的quinuclidine 自由基阳离子选择性地从 TTMSS 的硅氢键中攫取氢原子，产生相应的硅基自由基。随后硅自由基对缺电子的烯烃加成，形成以碳中心自由基。同时，Co(II) 物种可以接受自由基生成加合物 C，在可见光照射下 Co-C 键的裂解和 β-H 消除得到最终的烯丙基硅烷和氢钴物种 D，后者可以与另一个质子反应释放 H₂。

▲图5. 可能的反应机理

总结：兰州大学许鹏飞教授课题组开发了光氧化还原催化、氢原子转移和钴催化协同合成烯丙基硅烷的方法。该脱氢硅化反应具有区域选择性高、官能团耐受性好、底物范围宽、反应条件温和等特点。此外，这种无氧化剂体系提供了一种比传统催化更清洁、更有效的方法，不需要使用当量或过量氧化剂。而且，该反应已经成功地应用于在许多生物活性分子骨架中引入硅基团，在有机合成和药物研发中具有重要应用价值。

课题组介绍

许鹏飞教授（Professor Peng-Fei Xu），兰州大学博士生导师；研究方向包括：（1）α-氨基酸的不对称合成及方法的研究；（2）有机分子催化不对称串联反应的研究；（3）天然产物结构导向的有机分子催化反应的研究；（4）可见光催化有机反应的研究；（5）新型可见光催化剂的设计与应用；（6） 新型浮选剂的研发等；在 Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal. 等期刊上发表 SCI 论文 200 余篇。

文章链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201904707

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