化学与应用化学就业前景（点击化学和生物正交化学）

2022 年诺贝尔化学奖颁给了美国化学家 Carolyn R. Bertozzi、丹麦化学家 Morten Meldal 和美国化学家 K. Barry Sharpless，以表彰他们发展了点击化学和生物正交化学。

这是Barry Sharpless的第二个诺贝尔奖，他曾于2001年因手性催化氧化反应方面的贡献获得2001年诺贝尔化学奖。Bertozzi教授也是第八位诺贝尔化学奖女性得主；

在诺贝尔奖历史上，此前只有四人曾经两次获得诺奖：

居里夫人（诺贝尔化学奖和诺贝尔物理学奖）

鲍林（诺贝尔化学奖和诺贝尔和平奖）

巴丁（两次诺贝尔物理学奖）

桑格（两次诺贝尔化学奖）

其中只有桑格尔是1958年和1980年诺贝尔化学奖得主，如今的夏普莱斯是继桑格尔后第二位在化学奖上“梅开二度”的。

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分子的功能和其结构密切相关，很多时候，化学就是一种设计和构建分子的学科。

对一般人来说，我们更为看重的是分子的“功能”，因此，通过开发出新的分子结构从而创造新的功能性分子也是化学研究的目标。我们身边的调味品、染料、塑料以及新药等，从本质上来说都是各种功能性分子。

然而可能的分子结构的范围和多样性是不可限量的。有人做过计算，仅仅 9 种最常见的元素就可以组成 10^{63} 种相对较小的分子，这个惊人的数字大概是太阳中原子数目的 100 万倍。

在这个浩瀚的潜在备选分子结构库中，肯定有着解决各种化学问题的答案——即，许多不同的分子有着人们期待的功能。新功能分子的创造，往往是利用类似结构（做出与拥有目标功能的已知结构相类似的结构），或者从未经检验的结构中搜寻。即使是后者，化学家们还是倾向于停留在熟悉的区域。

当化学家试图创造一个具有新功能的分子时，最大的困难其实是人类构建新分子的工具有限。也就是说，化学家并不能随心所欲地设计自己想要的分子，而只能依赖现有的反应去制造有限种类的分子。

合成这些特定分子的部分困难来自于我们现有的工具：当你拥有的仅是用于制造汽车的螺帽、螺丝和扳手的时候，你就很难造出一辆与汽车区别很大的运输工具。正是这种连接——“nuts and bolts 螺帽-螺丝”的最基本的具体细节连接，决定了什么可以被组装起来和什么可以被制造出来。

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[Click Chemistry]直译为点击化学，其实并不直观，令人摸不着头脑。其实，我个人觉得翻译成“卡扣化学”，会更加形象生动。

Sharpless曾说，一开始他想给这类化学反应取名，然而他有取名困难症，便求助于他的妻子。他的妻子是某个期刊的编辑，有点文艺细胞，就引用了一个美国俗语“click it or ticket”（不系安全带就吃罚单），取名为“click chemistry”。所以“click”其实指的是扣安全带，形容反应像扣安全带一样简单高效。

点击化学就是“卡扣”的艺术。

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大自然是人类最好的老师，生物体内的蛋白质、核酸（DNA、RNA）大分子为生命的正常运转与延续提供了重要的保障。尽管这两种大分子的种类繁多复杂，但组成其结构的基本单元却很精简。蛋白质的基本结构单元为氨基酸，核酸则为核苷酸，前者有20种，后者只有5种。但这些结构单元可以通过不同的次序、空间取向进行排列，得到成千上万种行使不同功能的生命大分子，进而形成我们眼中的大千世界。这种组合方式有些像乐高玩具，基础模块的种类并不多，但可以凭借丰富的想象力搭建出变化无穷的造型。

很多生物大分子的结构就像乐高玩具，造型千变万化，基础模块的种类却并不多。乐高积木可以通过一个模块的凹槽与另一个模块的凸起契合完成两个组件的拼接。类似的，化学家也希望找到一种合适的“分子接口”，众多分子中只要这两种基团相遇，便可以像搭扣一样“click”（咔嗒）一声将两种分子紧锁在一起。如此一来，小分子砌块只需要分别修饰这些咬合接口，便可以实现两两拼接，进而构建复杂结构的大分子。

时间回到2001年。就在Sharpless教授第一次荣膺诺贝尔化学奖的四个月前，他的另一篇重磅论文发表在了知名期刊Angewandte Chemie International Edition上。在这篇论文中，他与同事们写道：“考察自然界的分子，表明相比碳-碳键，自然界更喜欢碳-杂原子键。”无论是核酸、蛋白质、还是多糖，都是由小型分子通过碳-杂原子键拼接起来的，而这些小型分子的总数量仅在35个左右。如果人类能将这套法则学到手，就能快速并可靠地合成大量有用的分子……

所以，点击化学的主要思想是通过小单元的拼接，来快速、可靠地完成形形色色分子的化学合成。其核心是利用一系列可靠的、模块化的反应生来成含杂原子的化合物。广泛应用于药物研发和分子生物学等诸多研究领域中。

类似拼积木，点击化学主要思想是通过小单元的拼接，来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。

无论搭扣自身连接着什么，只要搭扣的两部分碰在一起，它们就能相互结合起来。搭扣的两部分结构决定了它们只能和对方相互结合起来。

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如何理解“生物正交化学”？

“Orthogonal 正交”是一个数学概念,在初中物理里面就出现过，就是一种“垂直”，比如“力的正交分解”将力分解成垂直的两个方向，这两个方向不会互相干扰，方便研究。

我们通常说两条直线相互垂直，就意味着两条直线除了仅有的一个交点外再无关联，完全是朝着两个方向发展，就如俗语“你走你的阳关道，我过我的独木桥”一般。

由于高等动物体内不含炔键，所以不会对荧光信号造成干扰，这就属于生物正交性，意思就是不相干。所以点击化学很适合用于复杂的生化过程研究，更容易得到准确的结果。

Bertozzi在菌种中使用点击化学反应来追踪糖类，让糖类有绿色的光。细胞核被染成了蓝色。由于糖类的绿光，Bertozzi能够在细胞内跟踪它们。

Carolyn Bertozzi 将点击化学提升到了一个新的水平。为了在生物体复杂环境中对目标生物分子进行标记、示踪、富集或修饰改造等，Bertozzi 提出了“Bioorthogonal Chemistry 生物正交反应”。

利用点击化学方法，可以直接在生物细胞内，在不对生物造成其他影响的前提下，进行一些反应，跟踪相关生化过程，就是生物正交化学。

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自然界中，生物体内发生的化学过程吸引了化学家和生物学家的共同兴趣。然而，构成生命的基本单元——细胞，是一个极其复杂的系统，时刻发生着无数反应，要在活体内研究核酸、脂质、蛋白质等众多生物分子极具挑战，尤其是，如何在不受任何其他过程干扰的情况下研究目标分子。

在生物正交化学出现之前，荧光蛋白标记法是蛋白质层面最热门，最广泛的方法，通过基因编辑蛋白质，与绿色荧光蛋白质或者其变体结合打上标记，从而跟踪被标记物的结构、功能。但这个方法有一明显缺陷：标记物蛋白往往很笨重，容易影响被标记生物分子，改变实验结果。

还有很多生物分子，以及分子各种各样的修饰，很难用基因编码的报告分子来示踪，需要发展其他的手段实现多聚糖、脂质、核酸等生物分子的标记。

生物正交化学的概念便是在这样的背景下产生的。这类反应要求在研究活体生物系统内给定的化学反应时，不会干扰其中固有的生物化学过程，即不产生细胞毒性。

Bertozzi 开发的生物正交反应，让一个小分子（螺丝）通过代谢标记法与目标靶——糖分子结合，而另一个与化学标记物相连的小分子（螺帽）可以与（螺丝）小分子偶联而不会影响细胞内的自然生化过程。这样，Bertozzi 可以原位追踪聚糖在细胞或生物体内的合成、代谢及运输途径。

生物正交反应

叠氮化物与有机膦或亚磷酸酯反应得到氮杂叶立德（aza-ylide）中间体，进一步水解便可形成相应的胺类产物。这两类物质在生物体内并不存在，因此不会与其他生物分子发生反应。此外，叠氮基团体积小，可以最小程度地影响被修饰的目标生物分子，更真实地还原生物化学过程

生物正交反应Staudinger连接反应的过程

毫不夸张地讲，生物正交反应的提出为生物体内原位研究生物化学过程提供了重要的手段，具有划时代的意义。

有了以上工作的启发，许多研究者纷纷加入到点击化学和生物正交反应的研究中。一系列不同的生物正交反应相继涌现，并在蛋白质、多聚糖、脂质、核酸等生物分子的选择性标记中得到了广泛的应用。

如今，Carolyn R. Bertozzi教授作为该反应的重要开拓者。摘取诺贝尔化学奖的桂冠，也同样是对其在化学生物学中贡献的最好褒奖。

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2022年诺贝尔化学奖旨在简化化学反应的过程。Barry Sharpless和Morten Meldal为一种分子功能化——点击化学——奠定了基础。点击化学，click chemistry，就是两个东西结合像积木扣在一起一样，咔嚓（click）一声就实现了，分子构建单元快速而有效地结合在一起。Carolyn Bertozzi将点击化学带到了一个新的维度——在生物体中使用它。

长期以来，化学家们一直渴望构建越来越复杂的分子。药物研究中，通常需要人工制造具有药用特性的天然分子，科学家发现了许多有意义的分子结构，但成本高昂并且非常耗时。诺贝尔化学委员会主席Johan Åqvist表示：“今年的化学奖处理的不是过于复杂的问题，而是简洁和便捷的工作。功能分子甚至可以通过一条直接的路线来构建。”

今年的诺贝尔化学奖很大程度上就是概念化的，尽管与重要的发现紧密相连。从某种意义上说，这两个方面是通过一种纠缠的机制联系在一起的，其中一个促进了另一个。因此，新的发现刺激了新的思考，而新的概念则激发了新的发现。尽管如此，无论是单独还是组合，这两种效应都对化学产生了强烈的影响，并打开了造福人类的新大门。因此，今年的奖项背后的成就导致了化学领域和相关领域的一系列学科的常强大的活动，治着开拓的道路取得了许多重要发现。

点击化学和生物正交反应将化学带入了功能主义时代。这正在为人类带来最大的利益。

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