心脏最可怕的病症（这种病累及心脏是患者主要死因）

导读

法布雷病是一种多器官、多系统受累的罕见遗传性疾病。肾脏、心脏、脑是法布雷病后期主要受累脏器¹，而心血管疾病是目前法布雷病相关死亡的首要原因²。研究显示40%-60%的法布雷病患者会出现心脏受累³，主要表现为左心室肥厚(LVH)，且易纤维化、心律失常、冠状动脉微血管功能失调、瓣膜浸润性病变、心力衰竭¹。法布雷病的心脏管理要特定的措施，包括酶替代疗法（ERT）以及更全面的心脏并发症管理⁵。

法布雷病心脏受累的病理生理学机制

三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）在心脏组织细胞、心肌细胞、瓣膜成纤维细胞、心脏传导系统和内皮细胞积累，可导致如图1所示的临床后果。其衍生物脱乙酰基GL-3（lyso-GL-3）浓度增加和血管平滑肌细胞增殖可导致心肌细胞肥大。心肌细胞和内皮细胞功能异常发生于临床表现出现之前。因此，针对特定疾病的治疗在早期阶段更为有效⁴。

图1. 法布雷病引起心脏损伤的病理生理学机制

法布雷病心脏疾病诊断和监测建议

2020年，国外心血管相关专家小组发布的法布雷病心血管管理专家共识，推荐的心脏疾病的诊断和监测如表1⁵：

表 1. 法布雷病心脏疾病诊断和监测建议

我国对心脏受累的监测内容推荐：血压和心率(每次就诊时)；心电图和超声心动图(每年1次)；48h心电图(每年，或根据年龄等其他危险因素适当增加或减少频率；如发生心律失常，应增加监测频率)；心脏磁共振成像钆检查(每2年1次，或有证据表明疾病进展时进行监测)；心肌肌钙蛋白T、心肌肌钙蛋白I、N末端脑利钠肽前体(如伴有心肌病或心动过缓，应至少每年1次)¹。

法布雷病心脏受累的治疗

治疗目标

法布雷病的治疗目标在于延缓疾病进展，改善生活质量，降低相关并发症的发病率，延长患者生存期¹。法布雷病患者心脏并发症主要是心力衰竭和致命室性心律失常。LVH和纤维化对心脏健康尤其有害，其管理会对发病率和死亡率产生重大影响，法布雷病患者心脏治疗目标可见表2³。

表2. 2018欧洲专家共识：法布雷病患者心脏治疗目标

对症治疗

法布雷病累及多个组织器官，对症治疗主要是针对各脏器受累情况，心脏受累对症治疗方法包括¹：

• 考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂；应谨慎使用β受体阻滞剂，避免使用胺碘酮；

• 如有心动过缓或明显房室传导阻滞，可考虑使用心脏起搏器；

• 如有心房颤动症状，应开始抗凝治疗，避免使用胺碘酮；

• 如有恶性心律失常症状，考虑使用植入式心律转复除颤器

需注意：仅通过对症治疗来管理法布雷病并不合适，对症治疗并未针对潜在的法布雷病发病机制。

特异性治疗

目前获批的法布雷病特异性治疗方法包括：ERT和分子伴侣疗法。ERT 通过外源性补充基因重组的α半乳糖苷酶A（α‑Gal A），替代患者体内酶活性降低或完全缺乏的α‑Gal A，促进GL‑3的分解，减少GL‑3和Lyso‑GL‑3在器官组织的贮积，减轻患者疼痛程度，减少蛋白尿，并改善其他相应症状，阻止或延缓多系统病变发生。及早启动ERT治疗可显著改善患者的结局，包括心脏结局¹。

阿加糖酶α是国内获批的人源性酶替代治疗药物，通过基因激活技术在连续培养的转基因人成纤维细胞中产生^6,7。阿加糖酶α长期治疗可稳定或改善心脏症状。FOS研究20年随访LVMI（左心室重量指数）分析（n=580）中，基线时LVMI中位值（Q1,Q3）为49.3（37.7,65.4）g/m2.7，阿加糖酶α治疗组LVMI（±SE）年变化率为 0.4（0.08）g/m2.7，呈轻微上升，提示阿加糖酶α长期治疗可稳定法布雷病患者心功能（图2）⁸。

图2.20年随访心功能评估队列的LVMI随时间变化的平均斜率估计

结语

心脏是人类生命的发动机，法布雷病心脏受累对患者而言无疑是雪上加霜。及早启动ERT可显著改善患者的心脏结局¹。阿加糖酶α具有长期心脏获益，为法布雷病患者提供了新的治疗选择⁸。

参考文献

1.中国法布雷病专家协作组.中华内科杂志. 2021;60(4):321-330.

2.Hung CL, et al. Acta Cardiol Sin. 2021;37(4):337-354.

3.Wanner C, et al. Mol Genet Metab. 2018;124:189–203.

4.Hagège A, et al. Arch CardiovascDis. 2019;112(4):278-287.

5.Linhart A, et al. Eur J Heart Fail.2020;22(7):1076-1096.

6.Garman SC, et al. J Mol Biol.2004;337:319–35.

7.阿加糖酶α注射用浓溶液说明书.2021年版

8.Beck M, et al.Molecular Genetics and Metabolism. 2021;132(2):S19.

审批编号：VV-MEDMAT-61007

审批时间：1/27/2022

过期时间：1/27/2024

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