特瑞普利单抗食管癌成功案例（外科专家共话纳武利尤单抗两大食管癌重磅成果获批）

*仅供医学专业人士阅读参考

纳武利尤单抗两大食管癌适应症中国同步上市，食管癌免疫治疗的边界正被不断拓宽。

肿瘤免疫治疗为食管癌患者带来了新的希望，近年来在基础研究领域和临床治疗方面均取得了突破性进展。6月，纳武利尤单抗在中国同步获批两大食管癌新适应症，成为了中国首个且目前唯一同时覆盖食管癌辅助治疗与晚期一线治疗的PD-1/PD-L1抑制剂。

正值近日纳武利尤单抗食管癌适应症上市会隆重召开的契机，“医学界”邀请食管癌内科与外科治疗的两位权威专家，汕头大学医学院附属肿瘤医院林英城教授和中山大学肿瘤防治中心杨弘教授分享食管癌诊疗领域的热点问题、最新进展，以及免疫治疗对于不同阶段食管癌患者临床诊疗的重要价值，共同助力中国食管癌的诊疗步入全新时代。

1

一线治疗食管癌的CheckMate-648研究脱颖而出，全人群OS均获益

基于CheckMate-648研究的优异成果^[1]，纳武利尤单抗联合化疗用于晚期食管鳞癌（ESCC）一线治疗的适应症在中国获批。林英城教授点评道，在以免疫检查点抑制剂为基础一线治疗ESCC的III期研究中，CheckMate-648相比同类研究具有诸多亮点：研究规模最大，共纳入970例ESCC患者；各组间患者基线特征均衡，亚洲人群占比高（70%以上）、涵盖不同疾病状态（包括转移、局部复发、远端复发、晚期不可切除）的晚期患者；且拥有该领域迄今唯一的“去化疗”双免疫治疗（O Y）组，同样在所有随机患者中取得了总生存期的获益，因此也于今年得到了美国FDA的批准，成为了食管鳞癌一线治疗的新选择。

全人群获益，PD-L1阳性人群获益更显著

在CheckMate-648 研究的主要终点方面，PD-L1 表达阳性患者中，纳武利尤单抗联合化疗的中位总生存期（OS）显著优于单独化疗达半年以上（15.4 个月vs 9.1 个月；HR：0.54；P<0.001）。林英城教授认为，纳武利尤单抗 化疗用于该人群的死亡风险下降明显、OS延长幅度可观，因而可作为PD-L1阳性一线人群的优选方案。

而在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS达13.2个月，较化疗组（10.7个月）延长2.5个月（HR: 0.74，P=0.002）。对此，林英城教授也指出，CheckMate-648的统计学设计严谨，当主要终点（PD-L1阳性人群OS）检验达显著水平后，才能向下依次顺序检验次要终点的显著水平，整体的1类错误α值控制在5%以内，且α值在多个终点之间平均分配，因此研究的次要终点结果（所有随机人群OS）同样具有统计学效力，证实纳武利尤单抗联合化疗用于一线治疗晚期ESCC可使全人群OS显著获益。

在客观缓解率（ORR）方面，纳武利尤单抗联合化疗治疗PD-L1 阳性人群的ORR为53%，与单纯化疗组ORR（20%）的比值比（OR）为2.65；治疗所有随机人群的ORR为47%，与单纯化疗组ORR（27%）的OR为1.74。林英城教授表示，ORR同样是选择药物的重要参考；纳武利尤单抗 化疗表现出的较高ORR改善幅度对于ESCC一线治疗具有重要的临床意义，包括降低肿瘤负荷，缓解吞咽困难等症状，改善生活质量，提高患者的治疗信心和依从性，使部分不可手术患者重获手术机会等。

不良反应发生率低，安全性可控

在安全性方面，纳武利尤单抗联合化疗未出现新的不良反应信号，3-4级潜在免疫相关不良反应（irTRAE）发生率≤2%。林英城教授指出，纳武利尤单抗联合化疗组在49周治疗期间的FACT-E评分保持稳定，且较单纯化疗组有获益的趋势，提示该方案耐受性良好，对患者生活质量影响较小。

2

CheckMate-577研究独树一帜，纳武利尤单抗引领食管癌辅助治疗全新格局

而在较早期食管癌的治疗方面，食管癌发病早期症状不典型，大多患者发现时已为局部晚期。针对局晚期食管癌患者的荷兰CROSS 研究^[2]，以及国内中山大学肿瘤医院牵头的NEOCRTEC5010 研究^[3]均显示，新辅助同步放化疗（nCRT） 手术较单纯手术可明显提升疗效。然而在接受此类方案治疗后，仍然有相当部分患者术后无法达到病理完全缓解（pCR），既往研究显示其复发转移风险较高，且过去缺乏获益证据明确的辅助治疗方案，尤其是对于ESCC患者。

研究设计贴切时代特征，突破辅助治疗困境

杨弘教授表示，在上述背景下，2016年启动的CheckMate-577 研究^[4]迎难而上，可谓眼光独到，谋划长远：研究设计非常贴合当时的时代特征，招募的患者特点为局晚期食管癌、接受标准术前放化疗、术后未达到pCR的这类缺少标准治疗的患者，考察纳武利尤单抗用于该人群术后辅助治疗的疗效；研究最后大获成功，也体现了研究设计者的先见之明，证实免疫治疗在该领域确实大有作为。

研究结果取得佳绩，体现拖尾效应

研究主要终点结果显示，纳武利尤单抗可使患者的中位无病生存期（DFS）翻倍，达22.4个月（对照组11.0个月，HR 0.69, P<0.001）；ESCC患者有获益更大的趋势，中位DFS达29. 7个月（对照组11.0个月，HR 0.61）。杨弘教授认为，纳武利尤单抗可使术后的复发死亡风险降低超过30%，鳞癌患者降低近40%，明确了对于这部分患者的显著获益。

无远处转移生存期（DMFS）是CheckMate-577的探索性终点，14个月随访结果显示纳武利尤单抗的中位DMFS可达29.4个月（对照组16.6 个月，HR 0.71）。对此，杨弘教授表示，与局部复发不同，远处转移难以通过放疗等局部手段控制，患者预后往往更差，是此前临床的难点，而免疫治疗在这方面的优势显著：作为全身治疗手段，免疫治疗可激活免疫细胞并渗透至全身各个靶器官，消灭微小的亚临床病灶，有效避免全身复发，改善患者预后。

研究至少14个月随访结果显示，DFS、DMFS的HR值（分别为0.67、0.71）较首轮结果均有进一步下降的趋势（首轮分别为0.69，0.74）。杨弘教授指出，该现象体现了免疫治疗的拖尾效应；考虑到食管癌术后三年内均属于复发的高风险期，随着随访时间延长，两组差距可能在未来进一步拉大，且有理由相信CheckMate-577的OS最终也会获得阳性的结果。

安全可控，助力高质量生存

针对纳武利尤单抗辅助治疗的安全性，杨弘教授表示，绝大部分为1-2级的不良反应，整体安全可控，未发现新的不良反应信号，因不良反应而导致停药的病例也是相当少，纳武利尤单抗组和安慰剂组的患者比例分别为13%和8%。对于原本生活质量就较差的食管癌术后患者，纳武利尤单抗能取得这样的耐受性数据，杨弘教授认为是非常可贵的，这也正是免疫治疗对比以往的术后放、化疗的另一大得天独厚的优势。

基于CheckMate-577研究结果，纳武利尤单抗也获批了中国首个食管癌辅助免疫治疗适应症。杨弘教授表示，该研究为全球III期双盲随机对照研究，证据级别高，因此自2021年起，NCCN指南和CSCO指南均推荐接受过术前放化疗的局晚期食管癌患者，应用一年的纳武利尤单抗辅助治疗，改变了食管癌围手术期的治疗模式。

3

纳武利尤单抗“食”力定义上消化道肿瘤“全覆盖”模式，免疫治疗研究前景无限

基于 CheckMate-648、CheckMate-577，以及此前的 CheckMate-649 研究，纳武利尤单抗在国内的获批适应症已经覆盖了上消化道肿瘤的术后辅助治疗，以及所有疾病部位（胃、食管、胃食管连接部）、病理类型（鳞癌、腺癌）的上消化道肿瘤晚期一线治疗。林英城教授和杨弘教授表示，这一系列成就标志着上消化道肿瘤免疫治疗的边界正在不断被拓宽，广大中国患者将迎来更多改善预后的希望。

近年来，食管癌免疫治疗研究如火如荼地开展中，但还有很多未知的领域等待探索。林英城教授认为，研究热点方向包括寻求新的免疫治疗靶点、优化免疫组合方案和确定免疫疗法的最佳预测生物标志物等。食管癌围手术期引入免疫治疗后，学界争论的一大焦点在于联合治疗策略是否仍需加入放疗，杨弘教授坚持的研究方向是做加法，期待在术前放化疗的基础上再加上免疫治疗，使得pCR率进一步提高，为患者谋求更长的生存时间。

专家简介

林英城 教授

汕头大学医学院附属肿瘤医院

副院长、大内科主任、主任医师

教授、硕士生导师

广东省医学会肿瘤专委会副主任委员

广东省临床医学会精准医疗专委会副主任委员

广东省胸部肿瘤防治研究会副会长

广东抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会副主任委员

广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主任委员

广东省药学会乳腺癌临床用药指导委员会副主任委员

广东省医学教育学会肿瘤学专委会副主任委员

中国医药教育学会肿瘤免疫治疗专委会常务委员

专家简介

杨弘 教授

主任医师，博导，广东省杰出青年医学人才

中山大学肿瘤防治中心胸外科

广东省食管癌研究所副所长

华南肿瘤学重点实验室独立PI

亚洲心胸外科协会（ASCVTS）会员

中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常务委员

中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

广东省胸部肿瘤防治研究会靶向治疗专业委员会主任委员

广东省药学会第一届胸外科专家委员会副主任委员

参考文献：

[1] Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022;386(5):449-462.

[2] Eyck BM, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. J Clin Oncol. 2021;39(18):1995-2004.

[3] Yang H, Liu H, Chen Y, et al. Long-term Efficacy of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for the Treatment of Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: The NEOCRTEC5010 Randomized Clinical Trial. JAMA Surg. 2021;156(8):721-729.

[4] Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021;384(13):1191-1203.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

,