屠呦呦团队何时发现青蒿素（屠呦呦发现青蒿素）

2019年9月29日，屠呦呦被授予“共和国勋章”

文/刘畅

青蒿素是越南战争的“副产品”。抗疟特效药背后，却是用科学的方法，从传统中药材开掘新药的先河。

举国的“523”任务

“青蒿素是人类征服疟疾进程中的一小步，也是中国传统医药献给人类的一份礼物。”2015年12月7日下午，屠呦呦在瑞典卡罗林斯卡诺贝尔大厅说出的这句话，如今国人已耳熟能详。发表演讲三天后，她与威廉·C.坎贝尔、大村智一道，接过瑞典国王卡尔十六世授予的诺贝尔生理学或医学奖勋章和证书，以表彰他们三人“发展出针对一些最具毁灭性的寄生虫疾病具有革命性作用的疗法”。

2015年12月10日，在瑞典斯德哥尔摩诺贝尔奖颁奖典礼上，屠呦呦荣获生理学或医学奖

屠呦呦则因针对疟疾的青蒿素独享一半奖金。那年她85岁，是当年诺贝尔奖得主中最年长的一位。她和团队们发现并研制的青蒿素及其衍生物是现今所有药物中，面对恶性疟疾起效最快的药物，青蒿素联合疗法也是现今全球范围内治疗恶性疟原虫疟疾的标准方法。这项获得国际认可的发现却是40余年前的成果，而她被世界医学界发现也是2007年的一次偶然。

美国国家科学院院士、从事疟疾研究50余年的路易斯·米勒握有诺贝尔奖的提名权，2007年在上海参加疟疾与传染媒介会议时，他心生将青蒿素的发现者推荐给诺贝尔委员会的打算。会上询问“谁发现了青蒿素？”却无人知晓，那时国内的相关报道和发表的论文也未提到具体的发现者。他们翻阅史料，首先看到的是“523”任务。

彼时正值越南战争，因疟疾引起的非战斗减员比战斗减员多四五倍。1967年5月23日始，召开“疟疾防治研究协作会议”，最初的研究规划是3年，因涉及战争秘密，任务以开会日期为代号，取名“523”。那时抗击疟疾不仅是越南战场上美越双方的“胜负手”，中国国内也曾大范围爆发疟疾，1960年时1023万人发病，1970年发病人数又有2411万人。

因当时疟原虫已对特效药氯喹类药物产生抗药性，中国科学家需要在当时的医疗和制药水平基础上，研制世界尖端的新药。原本战争的事由军事部门解决，领头的机构是中国军事医学科学院和第二军医大学。但是他们发现，单靠军队的医疗机构势单力薄，中央于是决定采取举国体制的方式，由国家科委、总后勤部、中国科学院、化工部和卫生部组成一个领导小组，共同研究抗疟的问题。

疟疾是一种传染的流行病，“523”任务就此把抗疟的研究分成三个部分：现场防治，研制掐断传播路径的驱蚊剂，制作治疗疟疾的药物。当时制药有两个方向，既靠实验室合成新的抗疟药，又尝试从中草药里提取天然抗疟药。在中央有全国“523”办公室，在地方有军队和地方联合办公的“523”办公室。二者是两个层级的枢纽，后者向前者汇报，前者向领导小组负责，而遍布北京、河南、湖南、湖北、广东、海南等地的60多个科研单位分别向二者负责。

那时正处在“文革”的高潮，许多单位已停工。在“523”任务中，作为卫生部分管领导的陈海峰记得，当时拿着卫生部的介绍信不管用，但他们有中央的批示和国务院的介绍信，尚能顺利召集科研人员开展工作。“中央要求一天等于20年，大家干劲冲天。许多科研工作当时已荒废了一年，很多科研人员主动站出来，愿意干这件工作。”

原本规划3年的任务持续了13年。当年“523”领导小组办公室的助理员施凛荣说，“文革”期间，只有“两弹一星”和“523”任务没有停。“参加项目的常规工作人员有五六百人，加上中途轮换的，参与者总计有两三千人。”

中医药与西学的相遇

1969年1月21日，全国“523”办公室主任白冰秋、副主任张剑方及田辛同志一行三人来到中医研究院（现为中国中医科学院）传达任务。“当时，合成药物和中成药方合在一起，７个省市在各地组织、筛选了４万多种药，都没取得很好的进展。中医研究院针灸所那时也参与了‘523’，针灸所所长便向‘523’办公室推荐了中药所。”屠呦呦回忆，“全国‘523’办公室的两位主任任命我担任‘中医中药专业组’组长。”

时年39岁的她已在中医研究院工作了14年，虽然接到任务时只是实习研究员，能够领导筛选、整理中草药的工作，却与她的学术背景息息相关。

1930年出生在宁波的屠呦呦16岁患上了肺结核，那时抵御结核分枝杆菌的特效药还未在中国出现，这种病意味着死期将至。但她的父亲笃信中医，屠呦呦自初三辍学后，细心医治两年得以痊愈，自那时起，她感到医药的神奇，立志学医。她的外公姚咏白历任多所大学教授，书香门第的氛围令她有条件接受优质的教育，高中出入的学校乃全国知名的效实中学和宁波中学。但屠呦呦并非天才，她的高中成绩仅属中上，唯独生物突出而已。只是那时正值新中国成立，当班中同学热衷于社会运动时，她潜心于书本，以至当时的班主任为她写下评语，“不要只贪念生活的宁静，应该有面对暴风雨的勇气”。

她的“勇气”恰恰以沉静的方式表现出来。1951年高中毕业后，她考入北大医学部药学系，成为新中国成立以来的第一批女大学生。那时药学系刚建立不久，学生可以选择药物化学专业和生药学专业。前者主要培养具有药学、管理学、经济学等知识的人才，毕业后大多进入各大药厂；而生药则是指像鱼肝油、当归、花蕊一样，纯天然或经过简单加工的药材，生药学便研究这些药材的来源、形态、性状、成分和效用，毕业后需“坐冷板凳”，进药物实验室从事研究工作。屠呦呦所在的“药学系八班”，40人选择药物化学，12人选择生药学，她便是后者中的一员。

屠呦呦作此选择，因为生药专业最可能接近探索具有悠久历史的中医药领域，符合她的志趣。而那时新中国成立不久，自上世纪20年代才在中国大学里设立的生药学课程刚刚恢复，课程内容除了介绍理论与方法，仍着重介绍国外书籍中记载或供西医应用的生药。不过正是从她毕业学成后开始，中医药与西方科学的结合越来越紧密。

那是国情的要求和中央政府推动的结果。自近代以来，中医屡屡遭遇“废止”的呼声。新中国成立后，中医药得到中央政府的重视，将“团结中西医”作为当时卫生工作的重要方针之一。但仍有卫生部的干部把中医称为“封建医”的说法，不但中药治疗在公费医疗制度中无法报销、高等医学院校没有设立中医中药的课程，全国性医学界群众学术团体也不吸收中医参加。但是，“直到今天全国人民疾病的诊疗依靠中医的仍占五万万以上，依靠西医的则仅数千万”。毛泽东面对这种局面，在1954年指示成立中医研究机构，派西医学习中医。

中医研究院于次年成立，屠呦呦也在当年毕业，分配到这里。与她一起工作的是全国抽调来的一批知名老中医，她大学时的知识在工作的第二年就派上了用场。当时全国正在开展大规模血吸虫病防治工作，卫生部成立血吸虫病防治局，各地成立血防所和血防站，准备消灭当时使1000万人患病，威胁到近1亿人生命的寄生虫。

屠呦呦在后方支援，从中医的角度研究血吸虫，做中草药的生药研究。她与大学时的老师楼之岑合作，把注意力放在了民间用来治疗血吸虫病引起的腹水、肿胀的半边莲上。她是一个“工作狂”，据她的同事回忆，她成家后，家务事全由丈夫打理，生活中也马马虎虎，“有过坐火车中途下车散步，被甩下没上去车的情况”。她一心全在工作上，通过一年多的研究，她和导师证明半边莲是治疗血吸虫病的有效药物，尤其确认出抗血吸虫病最主流的半边莲品种。

与此同时，社会上推进学习中医的运动仍在继续。中医研究院建立之初，中央就有从医科大学或医学院挑选一二百名毕业生，交由中医带领，学习中医临床经验的举措，但始终未能成行。直到1958年毛泽东指示在全国开办“西医离职学习班”，西医向中医学习的风潮从而席卷全国。资料显示，当时全国有37个“西学中”培训班，参加培训的人数达到2300多人，在职的西医人数有3.7万人。

屠呦呦在1959年至1962年间，主动脱产参加了第三期“西学中”培训班。她深入药材公司，向老药工学习鉴别中药材的品种和质量，乃至中药的炮制技术，之后成为《中药炮制经验集成》一书的主要编著者之一。中西医结合的背景，为她数年后发现青蒿素打下基础。

科学发现的轨迹

“我去了两次海南岛现场，感染疟疾的患者高烧40度不退，又是恶性疟，后来转为脑疟。身体挺棒的年轻同志，烧了两天嘴唇都紫了。”屠呦呦对疟疾并不陌生，小时候她的家人都得过，自己也未尝幸免。但儿时记忆中忽冷忽热的症状，却与她加入“523”任务后要面对的恶性疟不同。那是疟疾中潜伏期短、发作异常凶险的一种，在越南战场最为棘手，而那时也在中国境内的海南和云南流行，屠呦呦和她大学的师弟，同为中药组的余亚纲于1969年7月亲赴疫区考察。

那一次考察是为了临床验证胡椒、辣椒和明矾混合物的疗效。屠呦呦记得，当时美国华盛顿陆军研究所的制药策略是改造原有药物的化学结构，而她的做法则是从中医的生药中发现全新结构的药物。

胡椒便是当时尝试的生药之一。承担“523”任务的头两个月，屠呦呦遍寻历代医籍和本草，向知名的老中医蒲辅周、岳美中讨教主意。在搜集了2000余方药后，她整理出以640余方药为主的《抗疟单验方集》，胡椒、辣椒、青蒿均在其中。而那时胡椒更加吸引屠呦呦的注意。鼠疟模型疟原虫实验中，胡椒提取物的抑制率达到84%。

屠呦呦的这次海南之行却以失败告终。余亚纲记得，作为组里的男同志，他先到海南保亭下面的苗寨，挎着水壶，拿着打狗的棍子，挨家挨户敲门，“就说是来治病的，病情轻的人，我就给他们药，重的就让他们到农村的临时病房里观察”。他记下病例数和药效，发现病例数量太少，也没有对照组，难以得到科学结果，而屠呦呦也发现，胡椒提取物在临床试验时，只能缓解病情，不能消灭疟原虫。即使回京后再调节成分比例，效果也不如原有的氯喹。而当时“523”任务最初的3年规划已到期，又受“文革”的影响，各部委新上任的领导不明了该任务的重要性，屠呦呦的寻药之路陷入停滞。

但中国在1971年爆发大规模疟疾，有4000万人感染，“523”任务被重新提上日程。此时余亚纲和屠呦呦在中医研究院整理出一个实验室，继续他们的工作。余亚纲在实验中发现雄黄的提取物有时对疟原虫的抑制率能接近99%，但因加热雄黄会氧化为剧毒的砒霜，在军队中不宜使用，而被军事医学科学院的研究人员否定。于是他和屠呦呦将目光放到了最高有90%抑制率，但药效十分不稳定的青蒿醇提取物上。

从生药中获取有效的成分，不但药材本身要正确，获取的方式也得合适。“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”《肘后备急方》中的记载令屠呦呦眼前一亮，她反思青蒿提取物之前失败的原因。屠呦呦的团队之前用加热的方法提取青蒿的成分，与中药最常见的用水、酒或其他液体煎煮的方法类似，“绞取汁”的方法却很独特。“难道是青蒿中的有效成分不溶于水或酒等溶剂？或是抗疟成分恰好忌讳高温？”一系列问题在屠呦呦的脑中展开，“只有枝叶才能出汁，那么到底使用哪个季节的青蒿枝叶绞汁？又到底是叶子的汁液有用还是茎秆的汁液有用？”

青蒿的概念过于笼统，寻找到疑惑之后，屠呦呦的团队逐一设计实验验证。他们首先发现青蒿融入乙醚溶液后的提取物有效，屠呦呦便直接在实验室里放下7口装有乙醚的大水缸，用来浸泡青蒿。乙醚有毒，她为此患上毒性肝炎，她的一位同事得了肺部肿瘤，切除了大部分肺才得以活命，另一位英年早逝。但他们当时夜以继日地尝试从有毒性的青蒿乙醚提取物中分离出无毒的有效成分。“每个人都把实验室当成了自己的家。”屠呦呦此时的助手钟裕蓉记得，“即使我家离实验室仅有几分钟路程，晚饭过后，我也会回到实验室，和大家一起忙碌到深夜。”

1971年10月第191次实验中，他们得到青蒿乙醚中性提取物，这种黑色膏状物质后来被称作“醚中干”，抗鼠疟的抑制率达到100%。不过它不是药品，接下来的工作是确定药品中的有效成分、提纯后展开临床毒性试验。但当时“文革”尚未结束，找不到合适的药厂配合课题组试验，焦急的屠呦呦决定以身试药。“疟疾具有一定的季节性，如果错过一年一度的观察季节，我们就要等上整整一年。”

1972年7月，她在东直门医院试药观察一周，证明青蒿乙醚中性提取物无毒后，8月份再赴海南。这一次在疫区的临床试验大获全胜，不但对所有类型的疟疾均有效，而且起效快，不再复发。她在海南试验的同时，她的助手钟裕蓉和倪慕云在北京设计提纯实验。倪慕云记得，当时需要很大的量，于是连刚分配过来，还没有具体工作的人也参与进来。直到同年11月8日晚上，当钟裕蓉向往常一样，在家吃完饭赶回实验室时，在下午得到的纯化液中发现了针状的晶体，他们分离出了青蒿素单体。后来发现，这是一种全新的化合物，能够打击疟原虫的多个靶点。

研制青蒿素药物此后在全国展开，1975年制药成功，但越战结束，“523”任务的军事目的已消失，当时青蒿素药物并未立即为外界所知，直到1979年12月英文成果论文发表而公之于众。待“523”任务在1981年正式撤销时，研制抗疟药物的项目难以为继。所幸世界卫生组织早已关注到青蒿素的成果，“523”任务撤销后，他们帮助卫生部成立发展青蒿素及其衍生物的全国指导委员会。全球知名药厂加入青蒿素药物的研发，复方蒿甲醚成为首个获得国际专利保护的中国药品。

自上世纪90年代末，青蒿素在全球范围内作为抗疟的一线药物使用，降低了20%至30%的儿童死亡率，遏制了全球最贫困地区的人口负增长，仅在非洲疟区，青蒿素每年能挽救10万人的生命。

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