中枢神经系统血管炎重要特征（罕见且严重的免疫炎性疾病）

来源：风湿界

概念

原发性中枢神经系统血管炎（PACNS）是局限于脑实质、脊髓和柔脑膜的中小动脉的罕见重度免疫介导的炎症性疾病。

2012年国际教堂山共识会议（CHCC）将大血管定义为主动脉弓及其主要分支，中等大小血管为脏器的主要动脉，小血管包括小动脉、毛细血管和小静脉。根据这一分类，PACNS累及的血管主要为中小血管，造影主要能显示中等血管，活检主要发现小血管病变。

2012年CHCC之血管炎分类

研究历史

1922年Harbitz首次报道了一种原因不明的疑似血管炎。

1959年Cravioto和Feigin将其称为孤立性中枢系统血管炎，并作为一种独立疾病首次被提出。

1988年Calabrese和Mallek首次提出PACNS诊断标准。

2015年美国梅奥诊所的Salvarani和Carlo报道的163例患者为目前最大样本的报道。

NO.2

流行病学

◎ 自然人群的PACNS发病率和患病率尚不明确。

◎ 梅奥研究统计美国白人发病率约为2.4/106。

◎ 好发年龄为40~60岁，也可见于儿童。

◎ 女性稍多，男女比例约为0.8:1。

NO.3

临床表现（多样且不具有特异性）

相对常见症状：

1. 头痛：头痛是最常见的症状，形式及程度多样，常以亚急性或慢性；罕见雷击样头痛。

2. 脑病表现：精神行为异常或认知障碍，常见于小血管病变。

3. 卒中：有脑梗塞或脑出血的局灶神经功能缺损症状及体征，多累及不同的血管，常伴脑脊液炎性改变，常见于大血管受累、造影阳性患者。

4. 短暂性脑缺血发作、视野缺损。

5. 癫痫发作。

6. 发热。

少见症状：

1. 视神经炎、脊髓瘤（主要是胸髓受累）。

2. 系统性血管炎症状，如体重下降、靶器官受损等罕见。

NO.4

辅助检查

血清学

主要目的在于排除潜在的结缔组织疾病。急性期反应物如血沉、C反应蛋白（CRP）、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、狼疮抗凝物、血清补体、冷沉淀球蛋白等多正常；红细胞沉降率（ESR）和CRP可升高，如升高明显时应怀疑存在累及全身的感染或炎症。

脑脊液

不具有特异性，主要用于排除感染和恶性病变。多表现为无菌性脑膜炎，2/3以上患者脑脊液的淋巴细胞数（平均＜20个/ml）和蛋白（平均＜120 mg/dl）可见轻中度升高；活检阳性患者升高更明显，偶尔可见寡克隆区带阳性、lgG鞘内合成。

CT

◎ 1/3~2/3患者可显示低密度信号，敏感性较MRI低。

◎ 12.2%患者可见脑出血或蛛网膜下腔出血（多见于女性，较少见认知功能障碍、持续性神经功能缺损），提示坏死性血管炎。

◎ CTA多无特异性，可表现为串珠样改变。

◎ PET/CT有助于颅内大血管炎的诊断并与肿瘤相鉴别，亦可监测疾病的进展变化。

MRI（敏感性高、特异性低）

◎ 90%~100%的PACNS患者头MRI表现异常；

◎ 常见同时累及皮层和皮层下的多发梗死，多发T2、FLAIR、DWI高信号；

◎ 10%~23%患者可有脑膜强化，可见血管源性水肿；

◎ 梯度回旋MRI（SWI）可显示慢性无症状的多发斑点状出血灶；

◎ 脊髓受累可见多发小片状均匀强化，轴位上可见后部及软脊膜小点状均匀强化。

高分辨核磁（HR-MRA）和黑血序列（BB-MRA）

近年来，出现新的针对颅内血管壁的MRI成像技术，简便易行，需强化对比。如高分辨核磁可见血管壁向心性增厚及强化，黑血序列可看清管腔壁的内部结构，有助于PACNS的诊断及鉴别诊断。

血管造影（DSA）

敏感性为40%~90%，特异性27%~43%。患者典型表现：双侧大脑半球多发血管节段性狭窄、扩张，可呈串珠样改变；也可表现为向心或偏心性管腔狭窄、边缘锐利的多发性闭塞；受累血管管径＜300 μm时，血管造影敏感性显著降低；阳性也可见于放射性血管壁、动脉粥样硬化、感染、血管痉挛等疾病，故特异性不高；重复血管造影可用于排除可逆性脑血管收缩综合征。

NO.5

病理组织分型及活检术

◎ 脑和脑膜活检是诊断PACNS的金标准。

◎ 明确诊断、排除感染及肿瘤等类似PACNS病。

◎ 造成神经功能缺损的概率仅约1%。

◎ 非优势侧的强化病灶为理想的活检部位，若病灶均为明确的神经功能区，可选择非病灶区。

◎ 25%假阴性，阴性不能完全排除PACNS（PACNS斑片状侵犯脑组织深部取材受限）。

病理组织改变特点及病理分型

◎ 肉芽肿性血管炎：最常见，肉芽肿主要以淋巴细胞、组织细胞和浆细胞浸润为主，可见朗格汉斯细胞和巨细胞。主要特征：以血管为中心的单核细胞浸润和肉芽肿形成，并伴有血管壁损害。

◎ 淋巴细胞性血管炎：突出表现为血管周围大量淋巴细胞及少量浆细胞浸润，后期出现血管壁的扭曲和破坏，而脑实质内炎性反应并不明显。

◎ 坏死性血管炎：该型病情严重，预后较差，主要累及小肌性动脉，表现为血管壁急性炎性反应、透壁样血管坏死和内弹力层破坏，多伴有蛛网膜下腔出血。

◎ β淀粉样蛋白相关性脑血管炎：常为软脑膜、皮层小血管周围巨细胞、淋巴细胞浸润性炎症、淀粉样蛋白沉积。

NO.6

临床诊断标准

1988年Calabrese和Mallek标准：

（1）临床标准

患者病史或临床检查提示有神经功能缺损，通过多方面评价后仍不能用其他病变解释的。

（2）影像学和组织学标准

由影像和/或病理证实的中枢神经系统血管炎性。

（3）排除标准

无任何证据显示有系统性血管炎，或没有任何证据显示血管炎为继发性。

2009年Birnbaum J和Hellmann补充临床诊断标准：

（1）确诊的PACNS：活检确诊的PACNS（金标准）。

（2）可能的PACNS：①缺乏活检资料；②血管造影、MRI、脑脊液表现符合PACNS表现的患者，排除其他病因。

（3）排除可逆性脑血管收缩综合征。

NO.7

临床亚型

Rula A Hajj-Ali于2011年依据临床表现、活检病理、造影及影像特点，提出了实用的临床分型：

◎ 中枢系统肉芽肿性血管炎；

◎ 坏死性PACNS；

◎ 淋巴细胞性PACNS；

◎ 肿块病变样PACNS；

◎ β淀粉样蛋白相关性脑血管炎（ABRA）。

01. 中枢系统肉芽肿性血管炎

◎ 见于58%的PACNS，半数可伴β-4淀粉样物质沉积；

◎ 表现为隐袭起病的头痛，弥漫性或局灶性神经损害；

◎ 典型MRI表现为多发双侧缺血灶，DSA检查阴性；

◎ 90%患者有无菌性脑膜炎，需通过脑活检排除感染、肿瘤继发的血管炎；

◎ 活检有25%~50%的假阴性，可通过MRI异常区域靶向取材、联合脑实质软脑膜取材、开放式活检增加阳性率；

◎ 偶见血管壁破坏导致的多发微小动脉瘤形成，随血管自身修复可自行消失。

02. 坏死性PACNS

◎ 多表现为多发脑梗死；

◎ 脑活检多为血管壁炎症伴脑组织肿胀坏死、脑脊液相关指标异常、造影检查阳性，提示中等大小血管受累；

◎ 可通过脑脊液检查、重复血管造影与可逆性脑血管收缩综合征鉴别。

03. 淋巴细胞性PACNS

◎ 主要见于造影阴性的儿童患者；

◎ 与肉芽肿型可有相似的临床、影像及脑脊液表现，不同点在于脑活检可见多克隆炎症细胞浸润血管壁，多以T细胞为主，少数以B细胞为主；

◎ MRI可见脑室周围沿血管走形的线状强化。

04. ABRA

◎ 发病较晚，常见癫痫发作、脑膜强化、颅内出血等症状；

◎ APOEε4/ε4基因型是该病的危险因素之一；

◎ 常伴以血管为中心的炎性浸润，与β淀粉样蛋白的炎症反应有关；

◎ 约29%的ABRA患者表现为颅内团块样病灶，比例高于其他类型的PACNS；

◎ 激素治疗效果欠佳。

05. 肿块病变样PACNS

◎ 见于5%~10%的PACNS；

◎ 发病较早，平均发病年龄为37岁；

◎ 多见癫痫发作；

◎ 累及部位多为小血管，造影通常阴性，仅能由病理证实；

◎ 病理多见淋巴细胞性血管炎，可经免疫组化染色、基因重排检验与淋巴瘤相鉴别；也可表现为肉芽肿型血管炎；

◎ 糖皮质激素、免疫抑制剂联用效果较好，但复发率较高。

NO.8

鉴别诊断

可逆性脑血管收缩综合征（RCVS）

◎ 多见于20~40岁的年轻女性，前驱期可有抑郁、偏头痛，多急性起病，典型表现为雷击样头痛起病、不明原因出血性卒中。

◎ 多有刺激血管痉挛的诱因，如产后、生理刺激、血管收缩药物、含血清素的抗抑郁药及非法药物的使用等。

◎ 无脑出血的RCVS脑脊液白细胞及蛋白水平多正常，这是与PACNS鉴别的关键点。

◎ DSA或CTA可见颅内大小血管相对一致性受累，多为向心性变细，半数可见节段性扩张，6~12周后恢复正常。

◎ 高清核磁多无血管壁强化，MRI多见血管源性水肿及分水岭梗死，FLAIR可见动脉高密度征。

◎ 活检无异常发现。

◎ 多使用血管扩张剂如钙通道阻滞剂治疗，激素可能加重病情，免疫抑制剂无效，临床预后较好。

PCNSV与RCVS的区别

PACNS鉴别诊断

NO.9

治疗

目前没有针对PACNS的随机临床试验，因此，治疗策略来源于其他血管炎、病例报道和队列研究。

急性期诱导治疗 维持治疗：

◎ 单独应用激素，或者激素 环磷酰胺（CYC），81%的患者神经功能得到改善。

◎ 一旦确诊，立刻开始应用激素，如果反应欠佳，加用CYC。

◎ 对于急重症或者快速进展型，建议使用大剂量甲强龙lg/3~5 d CYC。

◎ 维持治疗用低毒性免疫抑制剂。

治疗周期：诱导治疗6~12个月，达到临床稳定后改为维持治疗，多数患者需治疗12~18个月以上，临床和影像监测治疗效果。

原发性中枢系统血管炎治疗流程

NO.10

预后

◎ 预后与具体类型有关。

◎ 常有缓解复发，死亡率为6%~15%，多死于多次脑梗死或并发症。

◎ 坏死性血管炎多快速进展、预后不良，表现为偏瘫或四肢瘫、造影示双侧多发大血管受累、MRI见累及皮层和皮层下的多发梗死。

◎ 肉芽肿性预后中等，表现为认知障碍、造影阴性、MRI脑膜显著强化、活检见皮层及软脑膜小血管受累的患者预后相对较好；有癫痫发作或脑膜强化患者更易复发，可能需要更特殊的治疗方案。

◎ 淋巴细胞性血管炎预后也相对较好。

◎ 早期诊断并开始激素、免疫抑制治疗可明显改善预后。

◎ MRI可作为监测疾病活动性手段。

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