嗅神经母细胞有天敌吗(详细解读发现调控)

缰核是一个古老的大脑结构,几乎在所有脊椎动物物种中都是保守的。在哺乳动物中,它由位于丘脑后-背-内侧末端的一对小核组成,可分为内侧缰核(MHb)和外侧缰核(LHb)。在鱼类和两栖动物中,哺乳动物MHb和LHb的对应部分分别为背侧缰核(dHb)和腹侧缰核(vHb)。在过去的十年中,正如快速增长的研究论文所反映的那样,缰核,尤其是外侧缰核(LHb),引起了人们的浓厚兴趣。其曾被报道参与了药物成瘾、奖赏-厌恶、精神分裂症、疼痛和抑郁症发生等多种神经生理活动。LHb核团是近年来神经科学领域的“明星脑区”。

嗅神经母细胞有天敌吗(详细解读发现调控)(1)

攻击性行为是多种神经精神疾病(如自闭症谱系障碍、注意障碍性多动症、人格障碍等)具有的特征,会对患者、患者家庭及公众产生各种负面影响。在人及动物上的研究表明,脑的奖赏回路与攻击性有关,在具有攻击性行为的个体,对低社会等级目标的支配欲正在加强。之前少量的研究提示LHb是攻击性社交行为的潜在调控器。LHb主要是谷氨酸能神经元,LHb是否存在GABA能神经元一直饱受争议。LHbM中有一小部分神经元表达GAD2(GlutamicAcid Decarboxylase 2)和GAT1(GABA Transporter 1),但它们是否表达VGAT (Vesicular GABA Transporter)存在争议,因此也并不清楚这群GABA能神经元能否正常发挥功能。此外,特异性的LHb输入及LHb局部微环路在攻击性行为中的作用仍是未知的。

来自美国伊坎医学院纳什家族神经科学系的Scott J. Russo研究组在Nature Neuroscience发表了题目为Orexin signaling in GABAergic lateral habenulaneurons modulates aggressive behavior in male mice的文章,为我们详细解析了LHb在攻击行为中的核心作用。

该研究通过对LHb脑区进行染色分析,确定了确实是小部分神经元表达GAD2(18%)。作者通过3天经典的入侵者实验把雄性CD1鼠分成了两类:高度攻击性(highly aggressive, AGG)和无攻击性(NON-aggressive, NON)。并在第3天行为学后30min处死小鼠,取脑片进行c-fos染色分析,发现AGG组总神经元的Fos阳性率及Vglut2 Fos阳性率比NON组低,然而GAD2 阳性率比NON组高。确定了LHb GAD2 神经元在攻击行为中的重要作用。

作者进一步通过光纤记录神经元活动,通过在GAD2-Cre鼠的LHb注射AAV-Flex-GCaMP6病毒。发现AGG鼠开始咬C57小鼠时候,其GAD2 神经元活动升高,当其停止咬C57小鼠并后退的时候,GAD2 神经元活动降低。而NON鼠观察到相反的现象。作者改变行为范式,检测当入侵者C57鼠存在或不存在的时候,AGG和NON鼠神经元活动的差异。发现当C57鼠存在的时候,AGG鼠GAD2 神经元活动的峰值在第3天显著升高,而NON鼠呈降低的趋势。最后,作者通过条件性位置偏好实验发现,AGG鼠偏好于有配对C57小鼠的箱体,且位于配对箱体时,其GAD2 神经元活动的峰值显著升高;而NON鼠无明显变化。通过一系列的行为实验,作者证实了LHb GAD2 神经元活动在攻击行为中是实时动态变化的,当攻击发生,GAD2 神经元活动升高,停止攻击后其神经元活动降低。

紧接着,作者发现LHb GAD2 神经元有大量的OxR2(orexin receptor 2),通过电生理实验发现,给予Orexin-A后,GAD2 神经元的放电频率增加,洗去Orexin-A后其放电率恢复正常。再通过qPCR实验,作者发现第3天入侵者实验后的AGG鼠LHb OxR2 mRNA表达显著增加。证实了在攻击行为中LHb OxR2介导了GAD2 神经元活动的增加。

最后,作者通过光遗传及染色发现,激活LH Orexin terminal激活了LHb脑区的GAD2 神经元,而抑制了Vglut2 神经元活动及降低了总体LHb脑区神经元的活动。作者证实了,LHb存在局部抑制的微环路。进一步地,光激活的行为学实验,发现光激活LH Orexin —LHb使AGG小鼠攻击的潜伏期缩短及攻击的持续时间增加,且在条件性偏好实验中评分呈增加的趋势。作者证实了,外侧下丘脑(LH)食欲肽神经元激活了LHb GAD2 介导了攻击行为的发生。

总之,该文详细阐述了雄性小鼠LH食欲肽神经元通过OxR2激活了一小群LHb GAD2神经元,促进雄性小鼠间攻击性行为和攻击性的条件性位置偏好。此外,LHb GAD2神经元被抑制,整体上抑制了LHb的活性。这些结果表明,食欲肽系统对调控雄性小鼠间的攻击行为很重要,并为LHb局部抑制微环路提供了证据。

启发与问题:

1.本文对目前公认的LHb微环路(即纯粹的兴奋性)模型提出了质疑,并证实了LHb GAD2新的抑制性神经元的调控作用。阐明了特异性的LHb输入及LHb局部抑制微环路在攻击性行为中的作用,这是首次得到了证实。

2.LHb GAD2神经元是否释放除GABA以外的神经肽或其他神经递质?

3.值得注意的是,我们没有发现GAD2神经元刺激引起LHb主要神经元兴奋性电流的证据,但这并不排除其余的信息物质从这些神经元释放的可能性。事实上,最近一项对LHb神经元进行单细胞测序的研究发现,表达GAD2的细胞也可能表达编码神经肽前体的转录本,如垂体腺苷酸环化酶激活多肽和脑啡肽。未来的研究应该致力于验证GAD2和这些神经肽前体的共表达。

4.LHb GAD2神经元是否对LHb投射神经元有广泛的抑制调控,或者是否存在投射特异性连接。值得注意的是,LHb的两个主要输出下游,即DRN和VTA,关于攻击行为的研究在之前都有涉及,但这些目标脑区在调控攻击动机方面的作用,仍然知之甚少。未来的研究应该尝试绘制LHb GAD2神经元的内、外靶点,这些靶点对调节攻击行为很重要。

5.LHb GAD2神经元的其他输入在攻击行为中起什么作用?除了表达OxR2外,LHb GAD2神经元也被证明表达雌激素和抗利尿激素受体,这两种受体在以前的攻击行为中都有涉及。也有可能是大脑的其他区域投射到LHb参与了攻击行为的调控,如前额皮质和外侧间隔,直接以LHb GAD2神经元为靶点来调节攻击行为,这也应该在未来的研究中得到验证。

6.总的来说,本文是个开拓性的研究,对专注于LHb研究的课题组是个极大的借鉴。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41593-020-0617-7

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