肺癌联合靶向治疗（遇见大咖共话精准-2022）

编者按：精准创新，智慧人文，备受瞩目的第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会已经拉开序幕。

值此盛会，由贝达药业、瑞普基因科技主办的2022 CSCO年会卫星会-晚期靶向专场于11月9日在线上成功召开！本次会议邀请到广东省人民医院吴一龙教授、浙江大学医学院附属第一医院周建英教授、解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授及河北医科大学第四医院丁翠敏教授担任大会主席，与肺癌治疗领域专家学者一起畅谈晚期非小细胞肺癌靶向治疗最新研究进展，探讨肺癌临床治疗策略。【医悦汇】记者为您带来详细报道。

开幕式

大会主席致辞

吴一龙教授

刘晓晴教授

大会主席吴一龙教授、刘晓晴教授在致辞中表示，欢迎各位同道参加2022 CSCO年会卫星会-晚期肺癌靶向治疗专场，与国内肺癌专家一起探讨晚期肺癌临床治疗的策略。

众所周知，靶向治疗的诞生改变了晚期肺癌患者的预后，开启了肺癌精准治疗的时代，让肺癌变成慢病成为可能。

在肺癌靶向治疗领域里，贝达药业做出了巨大贡献，如我国第一个自主研发的EGFR-TKI凯美纳和ALK-TKI贝美纳的成功上市，均充分展现了中国企业不断创新、不断坚持的科研能力和精神。

由衷的希望各位同道能通过本次学术活动，积极开展学术交流和分享，共同学习进步，不断推动和促进肿瘤的临床及基础研究快速发展。最后，预祝本次会议取得圆满成功！

企业领导致辞

贝达药业资深副总裁兼首席运营官万江先生在致辞表示，在过去的10年，贝达药业与中国肺癌专家开展了密切的学术合作，取得了诸多科研进展。目前，凯美纳已成为中国唯一一个进入术后辅助治疗国家医保目录的一代EGFR-TKI，也是国家“重大新药创制”专项的标志性成果，2021年6月获批术后辅助治疗适应症上市，填补了我国小分子靶向抗癌药物辅助治疗领域的空白。

贝达药业在EGFR、ALK、KRAS和其他通路上都进行了产品布局，并一直在稳步向前推进，争取为肺癌患者提供更全面的医疗方案。未来，贝达药业也期望与中国临床专家继续紧密合作，开展更多高质量研究，为中国肿瘤医生提供更多有力的武器，为患者带来更好的治疗！

Part1 凯起赛跑人生

版块主持

丁翠敏教授

本环节由河北医科大学第四医院丁翠敏教授担任主持。

学术报告

王玉艳教授：EGFR通路的中国解决方案

讲者：王玉艳教授

北京大学肿瘤医院王玉艳教授在报告中表示，大多数非小细胞肺癌患者就诊时已为IV期，失去了根治机会。亚裔肺腺癌患者是EGFR基因突变的高发人群，EGFR-TKI疗效确切、耐受性良好、给药方式便利，目前已成为EGFR基因敏感突变IV期NSCLC患者的重要治疗手段。凯美纳作为唯一从上市前到上市后临床均在中国开展并完成的EGFR-TKI，同时具有二线、一线、脑转移和辅助治疗III期临床研究，科研成果不断助力中国肺癌学者走向国际舞台。

共识推荐一：推荐凯美纳作为EGFR 基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗药物

中国人群单纯EGFR基因敏感突变发生率高达46.7%，因此，全球多个肺癌治疗指南均一致推荐对病理诊断明确的IV期NSCLC 患者，需常规进行EGFR基因突变检测，即使在一线治疗开始之前未能明确EGFR 基因突变状态，也应该在以后的临床诊疗中尽早明确。目前一代、二代及三代EGFR-TKI，一线治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC 患者的Ⅲ期临床研究结果均显示总体疗效明显优于传统化疗。

凯美纳一线治疗EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者的CONVINCE研究结果证明，一线EGFR突变患者应首选凯美纳治疗，不仅超越化疗，且超越化疗 维持新的治疗策略。在中国开展的单臂多中心ISAFE研究结果同样推荐凯美纳作为EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC 患者的一线治疗药物。

共识推荐二：对于EGFR基因敏感突变阳性NSCLC 脑转移的患者，EGFR-TKI可以作为一线治疗选择

20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。凯美纳一线治疗EGFR基因敏感突变阳性脑转移晚期NSCLC患者的BRAIN研究是首个前瞻性评估凯美纳与WBRT治疗脑转移患者的III期临床研究，研究结果认为，对于EGFR基因敏感突变阳性NSCLC 脑转移的患者，EGFR-TKI可以作为一线治疗选择。

共识推荐三：EGFR 21外显子L858R错义突变NSCLC患者应用双倍剂量凯美纳较常规剂量具有更好的疗效，安全性相当，是临床实践中可选的治疗新模式

凯美纳双倍剂量一线治疗EGFR 21-L858R突变晚期NSCLC患者的INCREASE研究是首个针对EGFR21外显子敏感突变NSCLC加量治疗的III期临床研究。结果显示，凯美纳高剂量组PFS延长3.7月，与19外显子突变患者(12.5个月)相当；未增加3/4级不良反应发生率，可耐受。结论认为，EGFR 21 外显子L858R 错义突变NSCLC患者，应用双倍剂量凯美纳较常规剂量具有更好的疗效，安全性相当，是临床实践中可选的治疗新模式。

共识推荐四：初治的III-IV期EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者，凯美纳联合化疗较单药凯美纳改善了ORR/DCR/PFS

凯美纳联合化疗一线治疗EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者的前瞻性研究（凯美纳联合化疗与凯美纳单药一线治疗）提示，凯美纳 化疗可延长PFS到16个月，OS提高到3年。回顾性研究（凯美纳 培美曲塞/卡铂一线→凯美纳 培美曲塞维持 vs. 凯美纳单药一线→培美曲塞/卡铂二线）提示，联合治疗的PFS和OS均显著长于序贯治疗组。

共识推荐五：凯美纳联合安罗替尼一线治疗局部晚期及晚期EGFR基因敏感突变阳性非鳞NSCLC患者

凯美纳联合安罗替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性非鳞晚期NSCLC患者的回顾性研究发现，安罗替尼联合凯美纳用于EGFR共突变非小细胞肺癌患者的一线治疗表现出令人惊喜的疗效，有望成为EGFR共突变NSCLC的一线治疗选择。

共识推荐六：在二、三线治疗时，对于EGFR基因敏感突变阳性的NSCLC患者应优先选择EGFR-TKI 治疗

凯美纳二、三线治疗晚期NSCLC患者的ICOGEN研究是肺癌EGFR-TKI药物领域首个头对头III期注册的临床研究，主要终点：PFS 凯美纳4.6个月 vs. 吉非替尼3.4个月，达到非劣效性。结论认为，在二、三线治疗时，对于EGFR 基因敏感突变阳性的NSCLC 患者应优先选择EGFR-TKI 治疗。基于ICOGEN 研究结果，凯美纳被国家药品监督管理局批准上市。

共识推荐七：凯美纳用于II-IIIA期EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者术后辅助治疗改善了DFS

凯美纳辅助治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的EVIDENCE研究是凯美纳对比标准辅助化疗用于II-IIIA期伴EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的多中心、随机、开放III期研究，结果显示，凯美纳较标准化疗显著延长DFS，降低64%的疾病复发风险，且较标准化疗的DFS获益见于各亚组，并具有良好的安全性与耐受性，最终结论认为，对于手术全切后的II-IIIA期EGFR阳性NSCLC患者，相比于化疗，辅助凯美纳治疗显著延长患者DFS且安全性更佳。2021年12月，凯美纳术后辅助适应症成功进入国谈目录，成为唯一一个同时拥有术后辅助适应症且医保报销的EGFR-TKI，并于2021CSCO肺癌指南作为I级推荐，合理用药指南推荐。

凯美纳用于老年以及肝功能不全NSCLC患者的安全性

晚期NSCLC患者的特殊人群：高龄、体力状况差、脑转移、肝转移和肝功能不全等，不同类型的特殊人群一定程度上影响抗肿瘤治疗的实施。对于老年患者，ISAFE研究提示，≥70岁患者使用凯美纳，药物不良反应的发生率与全组人群相似，为30.6%，最常见的不良反应为皮疹和腹泻。对于肝功能不全患者，一项单臂、开放、单中心II期临床研究(NCT02062515)评估了凯美纳在轻度/中度肝功能不全NSCLC患者中的安全性，入组的30例肝功能不全患者中，7例 (24.1%)患者发生药物相关的不良反应，均为I~II级 (目前数据尚未发表)。

总体来看，凯美纳的上市使中国EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者有了新的治疗选择。随着凯美纳临床研究结果的不断公布，凯美纳在二线、三线、一线、脑转移、术后辅助等方面都有了一些重要的研究结果，对临床实践具有指导意义，凯美纳在双倍剂量、联合化疗或联合安罗替尼等方面进行了有益的探索。未来，随着研究结果的不断增多，专家委员会将对本共识适时更新。

大咖请指教

刘晓晴教授

如何看待中国EGFR突变患者，TKI药物1 3治疗模式？三代药物赛美纳在待审批阶段，请谈谈您的期许和建议？

对此，刘晓晴教授认为，在精准治疗时代1 3模式依然是非常经典的用药模式。即在精准检测的基础上，先给予一代TKI，耐药后再进行再次检测，如果有T790突变的患者，再给予三代TKI的治疗模式。实际上在一线治疗中，不论是1 3还是2 3或者是3 x的治疗模式，总体来讲没有最好只有更好，具体的治疗模式需要根据每个患者的个体情况、基因检测情况及个体需求等进行评估。如果有少见突变或者其他旁路激活的驱动基因共存，也可以选择1 2 3或者3 x的治疗模式。由于三代TKI一线治疗的PFS和OS要好于一代和二代TKI，尤其是针对伴发脑转移或者用于预防脑转移风险时。因此，未来三代TKI成为一线治疗优选会是一个趋势。

目前三代EGFR-TKI赛美纳在待审批阶段，赛美纳注册Ⅱ期研究纳入了290例经EGFR-TKI治疗进展并伴有T790M突变的NSCLC患者，结果显示，ORR为67.6%，DCR为94.8%，中位PFS为 16.6个月。

总体来看，凯美纳在上市的11年来已经给后续的药物，包括赛美纳及更多TKI药物树立了非常好的标杆。未来，希望赛美纳不仅应用于二线治疗，同样在晚期一线治疗、早期辅助治疗、脑转移等特殊类型患者及联合治疗中，也开展相应的研究和探索，积累更多中国人的数据，改写中国人的临床治疗指南。

Part2 恩为有你

版块主持

周建英教授

本环节由浙江大学医学院附属第一医院周建英教授担任主持。

学术报告

周清教授：ALK阳性NSCLC全程管理治疗策略

讲者：周清教授

广东省人民医院周清教授在报告中表示，ALK是肺癌精准治疗发展历程中第二个经确认的经典靶点，中国肺癌患者中ALK突变比例为7.2%。

贝美纳作为第一个中国研发的ALK抑制剂，与克唑替尼相比，贝美纳一线治疗ALK阳性NSCLC可显著延长PFS，尤其在亚洲患者中疗效更加优异。数据显示，第二、三代ALK-TKI可以为患者带来明确的PFS获益，延缓或阻止获得性耐药，CNS控制更好，一线长期使用贝美纳安全性更佳。

根据GASTO 1061研究分析结果显示，EML4-ALK融合V3a/b亚型、伴随共突变、PD-L1高表达是ALK阳性患者的不良预后因素，对于合并TP53突变的患者， 相对来说预后较差。因此，开展了一项多中心II期研究，该研究纳入168例克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者，给予贝美纳治疗，于基线、第3周期第1天和PD收集440例血液样本，并通过212基因谱进行ctDNA分析，旨在探讨ALK阳性NSCLC患者中TP53突变对肿瘤演变和贝美纳耐药机制的影响。此外，“A T”可能是改善晚期NSCLC患者疗效的选择之一，因此，贝美纳已开展相关研究探索。另外，新一代ALK抑制剂已崭露头角 (TPX-0131和NUV 655)，期待更多数据公布。

最后，临床前研究显示贝美纳(1-1000 nM)抑制了MET及其下游信号蛋白的磷酸化，高效抑制MET外显子14缺失蛋白的激酶活性（IC50= 7.9 nM），有效抑制了MET第14外显子跳跃突变的细胞增殖和迁移。那么，贝美纳在MET 14跳跃突变NSCLC患者中的初步探索成果在AACR 2022亮相，为新靶点探索提供新证据。

大咖请指教

吴一龙教授

ALK-TKI已经进入了三代同堂的格局，如何避免全程化管理中用药的“选择困难症”请您给予建议？贝美纳作为第一个和目前唯一的民族原研ALK抑制剂，在我国精准治疗发展进程和对中国（亚裔）患者的临床管理中，应当如何发挥其重要作用？

对此，吴一龙教授表示，在靶向治疗的时代，第一个方面，TKI是否能够获得比标准治疗更好的PFS和OS；第二方面，要达到很好的疗效，要具有明显优于市场上其他药物的疗效；第三方面，要有很好的安全性，更应该避免过去所有药物已出现的安全性问题，而且安全性越大越好。

现如今，能决定ALK-TKI的优势就是价格和可及性。如果贝美纳进入医保会进一步增加被选择的优势，另外，贝美纳可以针对脑转移、加量、辅助治疗等方向做出更多的探索，期待贝美纳在精准治疗方面能够对中国患者发挥更大的治疗作用。

大会总结

周建英教授

丁翠敏教授

周建英教授和丁翠敏教授在大会总结中表示，近些年，中国医药创新生态系统不断发展优化，原研药物层出不穷。凯美纳的诞生与发展对于中国肿瘤医药发展具有跨时代的意义，中国从此走上创新药物研发之路，同时助力中国学者走向国际舞台。贝美纳也为ALK阳性NSCLC的临床治疗带来了新格局，相信在未来的精准诊疗、全程管理能够取得更多进步，逐步实现肺癌慢病管理化。

最后，国产创新药物近年来已经逐步取得较多临床成果，期望未来将为我国患者提供更多、更适合国人的药物选择。

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