基因罕见病是什么（基因印记与罕见病的）

Finn Miller（因为基因印记缺失而患有贝威二氏综合征）正与他的妈妈和哥哥一起玩耍

我们现在已经知道贝威二氏综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome）和Silver-Russells综合征是基因印记（gene imprinting）异常导致的罕见病。但是对于这一非孟德尔遗传致病机理的发掘，科学家们却为之付出了几十年的心血。

不同于传统遗传病的罕见病

早在上世纪70年代中期，Madeleine Harbison还在医学院学习时，她的导师、波士顿马萨诸塞州总医院儿科的内分泌学家John Crawford就要求她研究Silver-Russells综合征背后的致病机理。Silver-Russells综合征患儿在子宫内生长就停滞，伴随有身材矮小、脸小呈三角形、无食欲等症状。

Crawford对Harbison解释道：“这一类孩子很特殊，我们对他们一无所知。我想让你找到原因，并弄清楚是什么阻碍了他们的发育。” 让Harbison深陷谜团的是，一些Silver-Russells综合征患儿，他们的双胞胎兄弟（姐妹）却正常。Silver-Russells综合征被认为是遗传性疾病，但是本应携带相同遗传物质的同卵双胞胎却表现出差异，这意味着它不同于传统的遗传疾病。

为了尝试治疗他们，Harbison给患者提供生长激素、食欲刺激剂以及其他药物。“我就像一个女巫。” Harbison回忆这段治疗经历时表示。

Harbison不知道的是，远在巴黎，一位医生遇到了类似的难题：患儿表现出与Silver-Russell相反的症状，即贝威二氏综合征。这类患者体型体型远大于正常同龄儿童，多伴随有过度生长的症状，包括超重、内脏肥大、巨舌小头、低血糖等等。而且，他们患癌的概率较高。与Silver-Russell一样的是，这一疾病脱离了“孟德尔遗传”规律。

基因印记

基因印记是指受精卵形成过程中，来源于父亲或者来源于母亲的等位基因被修饰后，该印记导致下一代仅仅表达父源或者母源等位基因。多年研究表明，正常的基因印记发生错误，会导致多种疾病，这其中包括Silver-Russell和贝威二氏综合征及其他几种罕见病。

基因印记的起源可追溯至1.5亿年前。许多科学家相信，印记反映了母亲和父亲基因在遗传给下一代时的竞争。传统的孟德尔遗传学认为来源于父系及母系的等位基因有同等表达，而基因印记却意味着两个亲本来源的等位基因表达方式有异。

人类基因组中约有100多个印记基因，它们的产生多于甲基化有关。这类基因表达与否取决于它们是在父源染色体上还是母源染色体上。有些印记基因只从母源染色体上表达，而有些则只在父源染色体上表达。基因印记的研究已经成为分子遗传学的一个重要领域。不少研究表明，这些特殊基因参与胎儿的发育和代谢。

印记基因的表达与否取决于它们来源于父亲还是母亲。胚胎发育过程中，大多数印记维持不变，参与胎儿的正常生长。一旦个别印记发生错误，将会导致疾病的发生。

Beckwith-Wiedemann综合征则是典型的基因印记错误造成的疾病。患儿11号染色体上的印记基因因为印记丢失，使得两个等位基因同时表达，从而导致新生儿过度生长，且患癌风险增加。

基因印记异常导致罕见病

1991年，宾夕法尼亚大学的Marisa Bartolomei及其团队在老鼠基因组中发现了首个印记基因。随着印记基因的发现，遗传学家们开始怀疑印记能否解释两种完全不相关的疾病，例如Prader-Willi综合征和Angelman综合征。

Prader-Willi综合征表现为肥胖、身材矮小和发育迟缓，而Angelman综合征表现为严重智障、语言障碍。当父源染色体印记缺失，会导致下一代患Prader-Willi综合征；当缺失基因的染色体来源于母亲，则会导致孩子患Angelman综合征。

1993年，奥塔哥大学Anthony Reeve、卡罗琳医学院Rolf Ohlsson和约翰斯•霍普金斯大学Andrew Feinberg分别在人类基因组中发现首个印记基因。

Feinberg以一名患有贝威二氏综合征的男孩为研究对象。大多数贝威二氏综合征患者没有类似的家族病史，但是这名男孩的姑姑和奶奶存在一些症状。这意味着它可能是一种罕见的遗传学疾病。所以，研究人员试图挖掘参与遗传的致病基因。

Feinberg团队发现少数患者的11号染色体一段区域存在异常，包括DNA重复和缺失。其中，IGF-2基因引起了研究人员的注意。在小鼠基因组中，IGF-2带有印记，且调控小鼠发育。

最终，Feinberg发现，IGF-2基因在人类基因组中同样带有印记。健康的人携带有两个IGF-2基因拷贝，分别来源于父母，其中来源于父亲的IGF-2基因正常表达，而来源于母亲的IGF-2基因沉默。而对于贝威二氏综合征患者，他们遗传到的来源于父系11号染色体的两个IGF-2印记丢失，导致IGF-2基因双倍表达，最终导致胎儿“过度生长”。

10年后，巴黎儿科内分泌学家Irène Netchine在她的导师Yves Le Bouc的指导下，揭开了Silver-Russell综合征的致病机理。如果说贝威二氏综合征是因为两个IGF-2都表达，那么如果IGF-2都沉默会发生什么呢？Netchine证实，这正是Silver-Russell综合征的致病原因。

Silver-Russell综合征和贝威二氏综合征在临床症状上，是相反的，一个过度生长一个生长受阻。现在，这两种疾病被证实，除了症状，它们的致病机制也是相反。

我们依然在努力

随着基因组技术的更新和变革，我们对于基因印记疾病的了解也逐步深入。20世纪90年代，科学家们仅仅只能够找到明显的染色体缺陷。现在，他们能够简单且低成本地挖掘到基因组印记。这是因为当甲基基团修饰DNA时，DNA性质会发生改变，包括分子量以及对特定酶的敏感性。

随着印记基因的发现，科学家们试图解析与它们相关的疾病。经过几十年的诊疗和试验经验， Harbison对Silver-Russell综合征患儿的治疗方案已经处于临床阶段。她给患者开生长激素药物和一种乳腺癌药物——芳香化酶抑制剂，她认为这些药物能够刺激患者继续发育。

Finn Miller，1.5岁，贝威二氏综合征患者。基因检测结果明确了Miller的疾病，并推测他患癌的概率较低。但是在其8周的时候，医生在他的肝组织上发现了肿瘤。虽然经历手术和化疗，他已经恢复健康，但是这一案例提醒我们，为什么患者会发生癌变，这是否与特定的印记缺陷有关？我们有机会预防吗？

为了回答这些问题，宾夕法尼亚大学、费城儿童医院的儿科遗传学家Jennifer Kalish最近创建了一个国际注册中心，用于登记Beckwith-Wiedemann患者以及收集相关研究样本。迄今为止，超16个国家的几百名患者参与其中。

此外，Le Bouc团队正在试图研究体外受精（IVF）与印记疾病之间的关联。他表示，体外受精过程中，胚胎最初的发育是在培养皿中进行的。这一过程往往会增加印记出错的风险，约4%患有印记疾病的孩子属于试管婴儿。他们选取了500个婴儿（有正常受精也有体外受精）作为研究对象，比较了他们基因组中的印记区域，预计相关结果于今年年底出。

在Bellvitge生物医学研究所，David Monk团队试图研究：印记如何影响没有综合征的婴儿生长？他们采集了352份极小或者早产婴儿的胎盘样本并发现，许多胎盘样本中DNA携带与Silver-Russell相同的异常印记，但是是减弱版本，基因表达异常程度较轻。有意思的是，大多数孩子都非常健康，这意味着，一旦胎盘及其异常印记被移除，胎儿能够正常生长。

参考资料：